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化学药CTD格式申报资料撰写要求(制剂)  

2015-11-08 08:10:22|  分类: 美丽中国药典梦我 |  标签: |举报 |字号 订阅

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化学药CTD格式申报资料撰写要求(制剂)

 

一、目 

3.2.P.1  剂型及产品组成

3.2.P.2  产品开发

3.2.P.2.1  处方组成

3.2.P.2.1.1  原料药

3.2.P.2.1.2  辅料

3.2.P.2.2  制剂

3.2.P.2.2.1  处方开发过程

3.2.P.2.2.2  制剂相关特性

3.2.P.2.3  生产工艺的开发

3.2.P.2.4  包装材料/容器

3.2.P.2.5  相容性

3.2.P.3  生产

3.2.P.3.1  生产商

3.2.P.3.2  批处方

3.2.P.3.3  生产工艺和工艺控制

3.2.P.3.4  关键步骤和中间体的控制

3.2.P.3.5  工艺验证和评价

3.2.P.4  原辅料的控制

3.2.P.5  制剂的质量控制

3.2.P.5.1  质量标准

3.2.P.5.2  分析方法

3.2.P.5.3  分析方法的验证

3.2.P.5.4  批检验报告

3.2.P.5.5  杂质分析

3.2.P.5.6  质量标准制定依据

3.2.P.6  对照品

3.2.P.7 稳定性

3.2.P.7.1  稳定性总结

3.2.P.7.2  上市后的稳定性研究方案及承诺

3.2.P.7.3  稳定性数据

 

二、申报资料正文及撰写要求

3.2.P.1 剂型及产品组成

(1)说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺中使用到并最终去除的溶剂

 

 

 

 

(2) 如附带专用溶剂,参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。

(3) 说明产品所使用的包装材料及容器。

3.2.P.2 产品开发

提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性,具体为:

3.2.P.2.1 处方组成

3.2.P.2.1.1 原料药

 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》,提供资料说明原料药和辅料的相容性,分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等)。

3.2.P.2.1.2 辅料

说明辅料种类和用量选择的依据,分析辅料用量是否在常规用量范围内,是否适合所用的给药途径,并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。

3.2.P.2.2  制剂研究

3.2.P.2.2.1 处方开发过程

参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》,提供处方的研究开发过程和确定依据,包括文献信息(如对照药品的处方信息)、研究信息(包括处方设计,处方筛选和优化、处方确定等研究内容)以及与对照药品的质量特性对比研究结果(需说明对照药品的来源、批次和有效期,自研样品批次,对比项目、采用方法),并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。

如生产中存在过量投料的问题,应说明并分析过量投料的必要性和合理性。

3.2.P.2.2.2 制剂相关特性

对与制剂性能相关的理化性质,如pH,离子强度,溶出度,再分散性,复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果,例如有关物质等。如为口服固体制剂,需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果,推荐采用f2相似因子的比较方式。

3.2.P.2.3 生产工艺的开发

简述生产工艺的选择和优化过程,重点描述工艺研究的主要变更(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性验证研究。

汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。示例如下:

 

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他

指标

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.2.P.2.4 包装材料/容器

(1)包材类型、来源及相关证明文件:

 

项目

包装容器

配件2

包材类型1

 

 

包材生产商

 

 

包材注册证号

 

 

包材注册证有效期

 

 

包材质量标准编号

 

 

注1:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。

例如,五层共挤膜输液袋,规格为内层:改性乙烯/丙烯聚合物,第二层:聚乙烯,第三层:聚乙烯,第四层:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物,第五层:多酯共聚物;聚丙烯输液瓶,规格为250ml;

铝塑泡罩包装,组成为:3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝;

复合膜袋包装,组成为:聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

注2:表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如:塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。

提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。

(2)阐述包材的选择依据。

(3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。

在常规制剂稳定性考察基础上,需考虑必要的相容性研究,特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果,考察包装材料中的成分(尤其是包材的添加剂成分)是否会渗出至药品中,引起产品质量的变化;另一方面可以根据吸附试验结果,考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等,从而引起安全性担忧。

3.2.P.2.5 相容性

提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。

3.2.P.3 生产

3.2.P.3.1生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.P.3.2批处方

以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成,列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

 

成分

用量

过量加入

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺中使用到并最终去除的溶剂

 

 

 

3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制

(1)工艺流程图:以单元操作为依据,提供完整、直观、简洁的工艺流程图,其中应涵盖工艺步骤,各物料的加入顺序,指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。

(2)工艺描述:以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺(包括包装步骤),明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时,应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等;原辅料的投料量(投料比),配液的方式、温度和时间,各环节溶液的pH值范围;活性炭的处理、用量,吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间;初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速;中间体质控的检测项目及限度,药液允许的放置时间;灌装时药液的流速,压塞的压力;灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。

生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程,并制得符合标准的产品。

(3)主要的生产设备:如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数;轧盖机类型、生产厂、关键技术参数;过滤滤器的种类和孔径;配液、灌装容器规格等。

(4)拟定的大生产规模:例如对于口服制剂而言,大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。

3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

列出中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。

3.2.P.3.5 工艺验证和评价

对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告,工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括:批号;批量;设备的选择和评估;工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围;分析方法;抽样方法及计划;工艺步骤的评估;可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验(参数接近可接受限度)验证工艺的可行性。

其余制剂可提交上述资料,也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。

3.2.P.4  原辅料的控制

提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。

成分

生产商

批准文号

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺过程中溶剂的使用与去除

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得,例如精制为注射给药途径用,需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。

如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准,应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。

提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。

3.2.P.5 制剂的质量控制

3.2.P.5.1质量标准

按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。

检查项目

方法(列明方法编号)

放行标准限度

货架期标准限度

性状

 

 

 

鉴别

 

 

 

降解产物

 

 

 

溶出度

 

 

 

含量均匀度/装量差异

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

水分

 

 

 

粒度分布

 

 

 

无菌

 

 

 

细菌内毒素

 

 

 

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

3.2.P.5.2 分析方法  

列明质量标准中各项目的检查方法。

3.2.P.5.3 分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料,逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。示例如下:

有关物质方法学验证结果

项目

验证结果

专属性

辅料干扰情况; 已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……

线性和范围

针对已知杂质进行

定量限、检测限

 

准确度

针对已知杂质进行

精密度

重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

 

耐用性

色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性

3.2.P.5.4 批检验报告

提供不少于连续三批产品的检验报告。

3.2.P.5.5 杂质分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质,分析杂质的产生来源,结合相关指导原则要求,对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料,并提供控制限度。可以表格形式整理,示例如下:

 

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度,应提供依据。

3.2.P.5.6 质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

3.2.P. 6 对照品

在药品研制过程中如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。

在药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。

3.2.P.7 稳定性

3.2.P.7.1稳定性总结

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,并提出贮存条件和有效期。示例如下:

(1)试验样品

批   

 

 

 

规  格

 

 

 

原料药来源及批号

 

 

 

生产日期

 

 

 

生产地点

 

 

 

批  量

 

 

 

内包装材料

 

 

 

注:稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。

(2)研究内容

常规稳定性考察结果

项目

放置条件

考察时间

考察项目

分析方法及其验证

影响因

素试验

高温

 

 

 

 

高湿

 

光照

 

其他

 

结论

 

加速试验

 

 

 

 

中间条件试验

 

 

 

 

长期试验

 

 

 

 

其他试验

 

 

 

 

结论

 

填表说明:

1)影响因素试验中,尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述,可根据分析方法研究中获得的相关信息,从产品稳定性角度,在影响因素试验的“其他”项下简述;影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感,哪些因素较为稳定,作为评价贮藏条件合理性的依据之一。

2)稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验,根据加速试验的结果,必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行,如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件,则可不再进行中间条件试验。提交申报资料时至少需包括6个月的加速试验和6个月的长期试验数据,样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。 

“其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究,如液体挥发油类原料药进行的低温试验,注射剂进行的容器密封性试验。

3)“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。如所用方法和质量标准中所列方法不同,或质量标准中未包括该项目,应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。

 

 

使用中产品稳定性研究结果

项目

放置条件

考察时间

考察项目

分析方法及其验证

研究结果

配伍稳定性

 

 

 

 

 

多剂量包装产品开启后稳定性

 

 

 

 

 

制剂与用药器具的相容性试验

 

 

 

 

 

其他试验

 

 

 

 

 

 

(3)研究结论

内包材

 

贮藏条件

 

有效期

 

对说明书中相关内容的提示

 

3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案

应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。

    提供后续稳定性研究方案。

3.2.P.7.3 稳定性数据

以表格形式提供稳定性研究的具体结果,并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。

(1)影响因素试验

批号:(一批样品)            批量:             规格:

考察项目

限度要求

光照试验4500Lux(天)

高温试验

60℃(天)

高湿试验

90%RH(天)

 

 

0

5

10

0

5

10

0

5

10

性状

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

单一杂质A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

单一杂质B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

总杂质

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

其他项目

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(2)加速试验

批号1:(三批样品) 批量:  规格:   包装:    考察条件:

考察项目

限度要求

时间(月)

 

 

0

1

2

3

6

性状

 

 

 

 

 

 

单一杂质A

 

 

 

 

 

 

单一杂质B

 

 

 

 

 

 

总杂质

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

 

 

其他项目

 

 

 

 

 

 

(3)长期试验

批号1:(三批样品)批量:  规格:   包装:    考察条件:

考察项目

限度要求

时间(月)

 

(低/高)

0

3

6

9

12

18

24

36

性状

 

 

 

 

 

 

 

 

 

单一杂质A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

单一杂质B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

总杂质

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

 

 

 

 

 

其他项目

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

色谱数据和图谱提交要求

 

药品注册申报资料所附的色谱数据和图谱的纸面文件可参照国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求(一)》的相关内容准备,建议对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表,说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。

用于准备药品注册申报资料的色谱数据的纸面文件应采用色谱数据工作站自动形成的输出文件形式,内容应包括如下相关信息:

一、标明使用的色谱数据工作站,并保留色谱数据工作站固有的色谱图谱头信息,包括:实验者、试验内容、进样时间、运行时间等,进样时间(指injection time)精确到秒,对于软件本身使用 “acquired time”、“作样时间”、“试验时间”等含糊表述的,需说明是否就是进样时间。

二、应带有存盘路径的数据文件名。这是原始性、追溯性的关键信息,文件夹和文件名的命名应合理、规范和便于图谱的整理。

三、色谱峰参数应有保留时间(保留到小数点后三位)、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。

申报资料的色谱数据的纸面文件还应包括色谱数据的审计追踪信息(如色谱数据的修改删除记录及原因)。

对“原料药和制剂申报资料撰写要求”说明:对于选用CTD格式提交申报资料的申请人,应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料,项目编号和名称也应保留,可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料,应在相应项下注明“参见附件(注明申报资料中的页码)。

(二)药理毒理部分

1.非临床研究概述及结果总结与评价。

2.药理学试验资料及文献资料。

2.1 药效学试验资料及文献资料。

2.2 安全药理学试验及文献资料。

2.3 药物相互作用试验及文献资料。

3.非临床药代动力学试验资料及文献资料。

4.非临床安全性试验资料及文献资料。

4.1单次给药毒性试验资料及文献资料。

4.2重复给药毒性试验资料及文献资料。

4.3遗传毒性试验资料及文献资料。

4.4致癌性试验资料及文献资料。

4.5生殖毒性试验资料及文献资料。

4.6局部耐受性试验资料及文献资料。

4.7 其他安全性试验资料及文献资料。

4.7.1 过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性等特殊安全性试验资料及文献资料。

4.7.2依赖性试验资料及文献资料。

4.7.3杂质、辅料、包材等安全性试验及文献资料。

(三)临床部分

        1.临床试验计划及研究方案

  2.临床研究者手册

  3.知情同意书样稿、伦理委员会批准件;建议增加“科学委员会审查件报告”

       4.临床试验综述

       5.临床试验报告

  6.药品说明书、起草说明及相关参考文献

临床申报资料项目说明:

  1. 临床试验计划及研究方案:临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症、用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述,并有所报送的研究资料支持。临床试验计划及研究方案应科学、完整,并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要。鼓励申请人提供的临床试验方案事先通过伦理委员会和科学委员会审查。

  2. 临床研究者手册:是指所申请药物已有的临床试验资料和非临床试验资料的摘要汇编,目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料,帮助他们了解试验药物的特性和临床试验方案。研究者手册应当简明、客观。

    3. 临床试验资料综述:是指国内外有关该品种临床试验数据或文献的综述,包括临床试验概述和临床试验总结两部分,参照《化学药物申报资料撰写格式和内容的技术指导原则(临床试验资料综述)》指南。

    4. 临床试验报告:是指国内外有关该品种的所有临床试验报告或文献。参照国家食品药品监督管理总局发布《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》的指南。

    5.药品说明书、起草说明及相关参考文献:包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。

 

 

 

 

 

 

 

 

第四部分   仿国内已上市化学药品申报资料要求

 

原料药

1.S. 管理文件

按照法规要求提供原料药的相关文件。

2.3.S.药学研究信息汇总表

按照规定的格式(见附件1)提供仿制原料药药学研究的主要信息综述资料。

3.2.S.1 基本信息

3.2.S.1.1药品名称

提供原料药的中英文通用名、化学名,化学文摘(CAS)号以及其他名称(包括国外药典收载的名称),应与中国药典或上市产品收载一致。

3.2.S.1.2 结构

提供原料药的结构式、分子式、分子量,如有立体结构和多晶型现象应特别说明,应与中国药典或上市产品收载一致。

3.2.S.1.3 理化性质

提供文献(一般来源于药典和默克索引等)收载的原料药的物理和化学性质,具体包括如下信息:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。

列表提供与已上市产品或药典收载标准进行理化性质比较研究的资料。

3.2.S.2 生产信息

3.2.S.2.1生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制

(1)工艺流程图:按工艺步骤提供工艺流程图,标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药,还应提供其化学反应式,其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式,并明确反应副产物和副反应产物的产生及控制方法。

(2)工艺描述:以目前生产的最大批量为例,按工艺流程来详细描述各步工艺操作。列明各反应的设备、物料的投料量(重量、摩尔比)、反应条件(温度、时间等)、反应进程控制方法与指标、后处理方式、分离纯化的详细过程、各中间体的重量与收率,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

(3)生产设备:列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息,如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等,并说明与现有最大的生产批量的匹配性。如现有最大的生产批量所用主要生产设备与实际生产线的不一致,应提供相应的放大研究与验证的试验依据,以证明在实际生产线上能采用工艺验证报告或空白的批生产记录上的工艺稳定地生产出合格的原料药。

(4)说明大生产的拟定批量范围及其依据。如拟定的大生产的批量范围超出了目前生产的最大批量,应提供充分的放大研究与验证的依据。

3.2.S.2.3 物料控制

 按照工艺流程图中的工序,以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等),并说明所使用的步骤。提供以上物料的质量控制信息,明确引用标准,或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度),并提供必要的方法学验证资料。

对于外购的起始原料,如离终产品仅三步化学反应以内,为避免对原料药的质量引入不可控因素,尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料,并对杂质进行全面的分析和控制,明确可能对后续反应影响的杂质或可能引入终产品的杂质(如,无机杂质、有机杂质、有机溶剂等),在此基础上采用适当的(必要时经规范验证的)分析方法进行控制,并根据各杂质对后续反应及终产品质量的影响制订合理的限度要求。应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告,详细提供原料药厂制订的内控标准以及内控标准(尤其是杂质限度与含量)的制定依据。

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。提供详细的研究、确定过程及依据。

列出已分离的中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,说明标准制定的依据,对重要中间体的关键质控方法,应提供必要的方法学验证资料。若涉及异构体的反应,应明确异构体控制的方法和标准。

3.2.S.2.5 工艺验证和评价

对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的规范的工艺验证报告,该验证应在本品的实际生产线进行。

对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和空白的批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。空白的批生产记录样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。

3.2.S.2.6 生产工艺的开发

提供工艺路线的选择依据(包括文献依据和/或理论依据)。

提供详细的研究资料、实验数据及图谱,说明在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究,以充分证明各步工艺均有充足的实验数据支持,保证现有的研究与生产的规模、物料控制、操作流程及主要设备均已基本与大生产一致,已生产的批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性,进而证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。

提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果和研究结论),以充分证明关键工艺步骤及工艺参数控制范围的合理性。

详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)及相关的支持性验证研究资料。可列表表述。

提供工艺研究数据汇总表。

3.2.S.3. 特性鉴定

3.2.S.3.1 结构和理化性质

(1)结构确证

结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析,如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。

提供结构确证用样品纯度、批号,明确精制方法(一般情况下样品的精制方法应与工艺路线一致,若有额外精制应明确,考虑到结构确证样品应与实际产品一致,不鼓励采用额外精制),如用到对照品,应说明对照品来源、纯度及批号;提供具体的研究数据和图谱并进行解析。

(2)理化性质

提供详细的理化性质信息,包括:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,吸湿性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。

说明晶型研究信息,以充分证明与原研品的一致性及自身产品批间的晶型一致性。如选择与原研品不一致的晶型,应有充分的依据。

3.2.S.3.2 杂质谱分析

结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺(中间体、副产物)、降解产物等,对可能存在的杂质进行全面的分析和研究,包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂和金属杂质等,分析杂质的来源(合成原料引入的,生产过程中产生的副产物,贮藏、使用过程降解产生的,或者其他途径引入的,如,水、空气、设备等)和类别(有机杂质,无机杂质,残留溶剂和金属杂质等),明确杂质的性质(一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质),说明杂质的去向,如何控制。

应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料,明确本品的降解途径与降解产物。应该对本品的杂质谱进行全面分析,以为杂质分析方法的选择、优化与验证提供基础。

结合起始原料和本品的制备工艺,详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析、研究和控制的资料,并根据ICH M7指导原则的要求,制定合理的控制策略,必要时订入本品的质量标准中。

提供已知杂质相关资料:若为法定杂质(如,药典杂质),应提供购买的证明资料,明确批号、纯度等信息。

若为自制,应提供相应的制备工艺、结构研究资料和标定资料。

3.2.S.4原料药的质量控制

   应提供充分的试验资料与文献资料,证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的,仿制品的货架期标准是合理可行的,且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。

3.2.S.4.1质量标准

按下表方式提供质量标准,如放行标准和货架期标准的方法、限度不同,应分别进行说明。并与其他药典标准(如,CP、BP、USP、EP等)进行比较。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

BP

USP等

外观

 

 

 

 

 

溶液的颜色与澄清度

 

 

 

 

 

溶液的pH

 

 

 

 

 

鉴别

 

 

 

 

 

有关物质

 

 

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

 

 

水分

 

 

 

 

 

重金属

 

 

 

 

 

硫酸盐

 

 

 

 

 

炽灼残渣

 

 

 

 

 

粒度分布

 

 

 

 

 

晶型

 

 

 

 

 

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

 

3.2.S.4.2 分析方法

提供质量标准中各项目的具体检测方法。并对其他药典收载的主要项目(如,有关物质、异构体、含量)的方法列表进行比较,示例如下:    

有关物质比较:

 

申报标准

BP

USP

EP等

方法

 

 

 

 

液相条件

 

 

 

 

限度

 

 

 

 

通过对不同方法的比较说明主要项目方法(有关物质等)的选择依据。

3.2.S 4.3分析方法的验证

提供规范的方法学验证资料,可按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。应在对杂质谱进行全面分析的基础上,优选合适的分析方法,并采用相应的杂质对照品对杂质分析方法进行系统的方法学验证。3.2.S.4.4 批检验报告

提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。

3.2.S.4.5 质量标准制定依据

提供充分的依据(包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究的结果等),证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

提供和已上市原研发厂生产的原料药(或相应的制剂)进行的质量对比研究的资料及结果,以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。提供与上市产品杂质比较研究的结果,明确是否有超出鉴定限度的新杂质,并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究,以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的,且杂质含量不高于原研厂产品。

3.2.S.5 对照品

药品研制过程中如果使用了法定对照品,应说明来源并提供说明书和批号。

药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供详细的制备方法、结构研究、含量和纯度标定过程。

3.2.S.6 包装材料和容器

(1)包材类型、来源及相关证明文件:

提供各包材的类型、来源及相关证明文件。

提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。

(2)阐述包材的选择依据。

(3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。

3.2.S.7 稳定性

3.2.S.7.1稳定性总结

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,对变化趋势进行分析,并提出贮存条件和有效期。

提交申报资料时至少需包括三批中试或者中试以上规模的样品6个月的加速试验和12个月的长期试验数据,以及上市后的稳定性承诺和稳定性方案。可以表格形式提供以上资料,具体可参见制剂项下。

3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

     应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。

提供后续的稳定性研究方案。

3.2.S.7.3稳定性数据汇总

详细提供稳定性研究的具体结果,可采用表格形式。并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。

应明确加速试验与长期留样稳定性考察中是否有超过鉴定限度的杂质,并对其进行必要的定性研究,以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的,且杂质含量不高于原研厂近效期的产品。

 

制剂

 

1.P. 管理文件

按照法规要求提供制剂的相关文件。

2.3.P.药学研究信息汇总表

按照规定的格式(见附件2)提供仿制制剂药学研究的主要信息综述资料。

2.4.P.药理毒理研究信息汇总表

按照规定的格式(见附件3)提供仿制制剂药理毒理研究的主要信息综述资料。

2.5.P.人体生物等效性研究信息汇总表

对进行的每项生物等效性试验提供一份简要描述。重点内容:品种名称、规格、申报临床时间、申报临床受理号、批准临床时间、临床批件号、批件要求、参比制剂、生物等效性试验机构、试验机构资质、生物样本测试机构、伦理委员会批准情况、受试者知情同意情况、试验起止时间、原始资料保存地点、生物等效性试验现场核查情况、生物等效性试验结果概要等,并附相关证明性文件复印件。

3.2.P.1 剂型及产品组成

说明仿制产品的具体情况,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成份在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。如附带专用溶剂,参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。说明产品所使用的包装材料及容器。

3.2.P.2 产品开发

详细提供包括原研药或者被仿制药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。包括原研药或者被仿制药上市情况和制剂质量特性、原料药和辅料的相容性、处方的研究开发过程和确定依据、辅料种类和用量选择的依据、仿制品与原研药品的质量特性对比研究结果、简述生产工艺的选择和优化过程,重点描述工艺研究的主要变更(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性验证研究。

提供仿制产品与内包装材料的相容性研究资料。

3.2.P.3 生产

提供仿制产品的工艺流程图,并以目前生产的最大批量为例,按单元操作过程描述仿制品的工艺(包括包装步骤),明确操作流程、工艺参数和范围。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程,并制得符合标准的产品。

列表提供本品实际生产线的主要生产设备的相关信息,如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等,并说明与现有最大的生产批量的匹配性。提供拟定的大生产规模及依据。列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。详细提供界定关键工艺步骤和工艺参数的研究资料,以支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

提供中间体的质量控制标准及质量标准拟定依据,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。

对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供无菌工艺和特殊工艺的验证资料,包括工艺验证报告,验证必须在预定的生产线与参数范围内进行。

3.2.P.4  原辅料的控制

提供原辅料的来源、相关证明文件、执行标准以及原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。

3.2.P.5  临床试验/BE试验样品的生产情况

提供临床试验/BE试验样品的批生产记录、主要生产设备的型号、生产厂、关键技术参数、正常的批量范围。

3.2.P.6 制剂的质量控制

应提供充分的试验资料与文献资料,证明仿制品的质量与已上市原研药的质量是一致的,仿制品的货架期标准是合理可行的,且不低于现行的技术指导原则与各国药典的要求。

提供仿制品的质量标准。如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。并与其他药典标准(如CP、BP、USP、EP等)进行比较。

详细提供质量标准中各项目的检查方法及其筛选、优化的过程。提供能充分证明各分析方法可行的方法学验证资料,并提供相关验证数据和图谱。

提供不少于三批连续生产的验证批或生产批样品的检验报告。提供临床试验/BE试验样品的检验报告。

应该结合原料药的杂质概况和控制情况、处方工艺情况、降解途径和降解产物研究结果、稳定性特点、国内外药典、同品种质量控制参考文献等,对本品的杂质谱进行全面分析,以为杂质分析方法的选择、优化与验证提供基础。

提供充分的依据,证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

提供和已上市原研发厂产品进行的质量对比研究的资料及结果,以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。明确是否有超出鉴定限度的新杂质,并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究,以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的,且杂质含量不高于原研厂产品。

3.2.P. 7 对照品

提供研究过程中使用的所有对照品的相关资料,包括主成分对照品和杂质对照品。

对于药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号、检验报告等。

对于其他来源的外购对照品或者自制对照品,应提供制备方法、结构确证资料、质量标准、含量和纯度标定过程、检验报告等。

3.2.P.8 稳定性

提供采用中试或者中试以上规模的样品进行的稳定性研究的总结,包括样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,并提出贮存条件和有效期。

稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验,根据加速试验的结果,必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行。

提交申报资料时至少需包括三批中试或者中试以上规模的样品6个月的加速试验和12个月的长期试验数据,以及上市后的稳定性承诺和稳定性方案。 

提供根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究,如配伍稳定性、低温冻融试验、多剂量包装产品开启后稳定性试验、注射剂进行的容器密封性试验。

提供稳定性研究的具体数据与相关图谱。应明确加速试验与长期留样稳定性考察中是否有超过鉴定限度的杂质,并对其进行必要的定性研究,以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的,且杂质含量不高于原研厂近效期的产品。

4.2 药理毒理学研究资料

根据药物特点和立题,按相关指导原则(如“药物非临床药代动力学研究技术指导原则”、“药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则”等)的要求开展研究并提交如下资料:

4.2.2   药代动力学(脂质体、微球等特殊制剂适用)

4.2.2.1      分析方法和验证

4.2.2.2      吸收

4.2.2.3      分布

4.2.2.7      其他药代动力学研究

4.2.3   毒理学

4.2.3.6.  局部耐受性

(1)刺激性

(2)过敏性

(3)溶血性

4.2.3.7.     其他毒性研究(如可用)

 

生物等效性试验资料

用于生物等效性试验的样品处方及生产规模

以表格形成提供申报生产的各规格处方、用于生物等效性试验的样品处方。

明确用于生物等效性试验的样品处方与申报临床研究时的处方是否一致。明确用于生物等效性试验样品的生产地点、生产规模。生物等效性试验用样品的生产规模应在拟定的生产线生产,生产工艺应与大生产规模相同。

不同规格产品的生物等效性试验情况

对于同时申报多个规格的,应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。若未对每一规格进行生物等效性试验,应提供未进行研究的充分理由。理由应包括但不限于:相关的剂量比例组成、药代动力学与剂量的线性关系 (Cmax 和 AUC),所用溶出度试验对生物利用度差异的辨识力等。

说明是否进行了空腹和餐后生物等效性试验。口服固体制剂的人体生物等效性试验一般应进行空腹给药及餐后给药的等效性研究。若仅进行一项研究(空腹或餐后等效性试验),应提供免除另一项研究的充分理由。

(备注:对于进行了多个生物等效性试验的情况,应对每个生物等效性试验分别提交以下3—10部分的内容)

生物等效性试验设计与实施

提供研究课题名称、原始资料保存地点、试验每个阶段的起止日期。

提供生物等效性试验伦理委员会审查批准情况、批准日期、受试者知情同意情况。附向受试者介绍药品信息及试验方案的临床试验手册、伦理委员会批准件及受试者知情同意书的复印件。

提供研究机构的名称、资质、通信地址。包括临床中心(受试者采样)、临床实验室(体检化验)、生物样本测试机构、数据统计分析机构的名称、资质、通信地址。提供主要研究者的相关情况及简历。

简述本项生物等效性试验的研究目的简述研究设计类型和依据、受试者的选择依据。

提供受试者剔除标准,并明确参加研究的全部受试者例数 (包括后备、退出和放弃的所有受试者),退出情况(每个退出受试者的情况、退出原因和退出阶段) 。

提供每个受试者的健康情况。列出所用健康状况判断标准、实施的所有检查项目、检查时间、检查结果。试验前后检查结果与正常值的偏离情况及分析。

提供试验制剂的批号、批量和生产日期,规格和含量,检验报告书。提供给试验机构的样品量(应不低于全检需要量的5倍)、使用量、剩余量,剩余样品的保管机构(应由临床试验机构负责保管)、保管方式、责任人。

提供参比制剂的名称、生产商、批号、有效期、说明书复印件、来源证明(购买发票等),规格和含量,检验报告书(应由测定试验制剂的同一实验室进行测定)。

提供给试验机构的参比制剂样品量(应不低于全检需要量的5倍)、使用量、剩余量,剩余样品的保管机构(应由临床试验机构负责保管)、保管方式、责任人、参比制剂的选择理由。

    明确试验制剂及参比制剂单次给药的剂量,如400mg×1片,200mg×2片等。并说明剂量选择依据。

说明使用药物所用液体的体积和种类,受试者餐饮方案、研究过程中对身体自身和活动限制的要求等。及上述方案制定的依据。

说明给药间隔时间(清洗时间)及其设定依据。

    提供随机分组方法及分组表。

说明研究监控者是否设盲,若未设盲,提供理由。

说明受试者是否设盲,若未设盲,提供理由。

说明分析检验人员是否设盲,若未设盲,提供理由。

说明研究编码掌握者及揭盲时间。

明确采集的生物样本种类。描述样本的采集方法,说明从每个受试者采集到的样本数量、每个样本的取样体积、从每个受试者采集到的样本体积的总和、取样时间(包括方案设计时间及实际取样时间)。若实际取样与取样方案有任何偏差,均应详细说明产生偏差的原因,并对偏差可能对研究产生的影响作出分析,说明偏差是否在药代动力学分析中给予了考虑。描述生物样本的处理方法、储存方法及转运方式。

试验受试者

说明受试者(即健康或患病的志愿受试者)的确定,说明受试者种族和性别;年龄范围和平均值±SD;身高、体重范围和平均值±SD;身高/体重超出标准身高/体重表15%范围的受试者情况。

说明受试者中吸烟者的情况,并明确每个吸烟者每天的吸烟量及试验期间是否禁烟,分析评价对研究结果可能产生的影响。吸烟有可能影响药物代谢,有吸烟嗜好者原则上不入选生物等效性试验。

方案偏离

    说明试验方案执行过程中发生的任何偏离,并分析讨论偏离对生物等效性试验结果的影响。

安全性评估

列表提供各受试者试验过程中观察到的不良事件/反应情况,分析与试验制剂或参比制剂的关系,并说明任何针对不良事件/反应进行的治疗。分析讨论生物等效性与观察到的不良事件/反应的关系。

试验结果

以表格形式提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后血药浓度测定结果及相应的样品编号。并提供平均血药浓度和标准差。提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后血药浓度时间-曲线比较图。提供各受试者使用试验制剂和参比制剂后平均血药浓度-时间曲线比较图,并标明标准差。

以表格形式提供试验获得的各受试者的主要药代动力学参数(AUC0→t,AUC0→∞Cmax、Tmax、t1/2、F),并说明AUC的计算方法和外推方法。说明各受试者AUC0→t与AUC0→∞的比率。以表格形式提供各受试者主要药代动力学参数的平均值、标准差和变异系数。

    提供AUC0→t、Cmax和其他相关参数(例如多剂量给药试验的AUCss、Css-max 、Css-min )的多因素方差分析(ANOVA)统计分析结果,并说明用于统计分析的软件。根据统计分析结果说明是否存在药物制剂间、个体间、周期间和服药顺序间的差异。

按照生物等效性判断标准,对试验制剂与参比制剂是否生物等效进行评价。

对生物等效性试验结果进行分析讨论,并与相关文献结果进行比较分析。

生物样本分析测定

提供详细的生物样本分析方案。

    明确生物样本的分析测定目标物(如原形药或代谢产物),并说明依据。

说明分析所用对照品情况,并提供其来源证明。

    提供采用的分析技术的确定依据。

    明确采用的检测方法、检查仪器及色谱工作站,并提供检测方法确定的依据。

    明确采用的内标物,并提供内标选择的依据。

如果采用的方法是以文献方法为基础的,提供详细的文献资料并附文献复印件。

    说明分析方案实施过程中发生的任何与方案的偏离情况,并分析评价偏离可能对试验结果的影响。

    提供受试者生物样本的具体分析测试日期。

  提供受试者样本储存(自取样至进行分析测试)的最长时间。

说明是否将同一受试者的所有样本在一个分析批中进行测定。若未在同一分析批中进行测定,应说明原因,并分析评价可能对试验结果的影响。

 

说明标准曲线浓度范围选取的依据,提供标准曲线研究的样品配制、测定方法;说明研究过程中测定的标准曲线数量及是否符合接受标准;提供研究中涉及的各标准曲线(包括随行标准曲线)的数据、回归方程、相关系数等;说明所使用的回归模式,包括任何权重的采用。

提供定量限度(LOQ)测定方法及测定结果。 

说明质控样品浓度、制备日期和在进行分析前的储存条件;说明每个分析批的操作中质控样品测定的数量、分布,质控样品的测定结果及是否符合接受标准。

提供对随行质控样品批内和批间精密度测定结果。

提供样本的复测情况,并说明复测原因、复测方法及复测结果的接受标准。

说明复测样本占总样本数的百分比。

提供全部方法学研究的图谱。

提供全部受试者生物样本测定的图谱。包括随行标准曲线、质控样品的测定图谱。

图谱应标出完整的、可溯源的信息。如分析日期、受试者编码、研究周期、样品编号、分析物、标准曲线或质控样品的浓度、分析物和内标的色谱峰、峰高、峰面积等。

列明自动积分的积分参数,若采用手动积分,应说明原因。

分析方法验证

    提供精密度和准确度的验证研究及结果,包括定量下限浓度的精密度及准确度研究。若测定过程中涉及样本稀释,还应提供样本稀释的精密度及准确度。

提供生物样本分析测定涉及的稳定性研究的详细资料。如样本室温放置稳定性,短期、长期贮存稳定性,冻-融稳定性,制备后稳定性,储备液稳定性等。

    提供生物样本测定方法专属性验证的详细资料。 采用免疫法及液质联用法等测定方法时,要对基质效应的研究情况加以说明。

    提供回收率试验的详细研究资料。

10  质量保证

    提供试验机构针对生物样本分析测定的内部质量保证措施和相关要求。

 

 

附件1:原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表

附件2:制剂CTD格式申报主要研究信息汇总表

附件3:制剂药理毒理研究的主要信息汇总表

 

附件1:原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表

 

2.3.S.1 基本信息

2.3.S.1.1 药品名称

原料药的中英文通用名、化学名,应与中国药典或上市产品一致。

2.3.S.1.2 结构

原料药的结构式,应与中国药典或上市产品一致。

2.3.S.2 生产信息

    本节内容应简要说明生产商、具体生产线、生产工艺的概况,并说明已有的资料是否能充分证明生产商在所报的生产线上能稳定地生产出合格的原料药。

2.3.S.2.1 生产商

明确生产商的全称、生产地址(省、市、区县、街道、门牌号、邮编)、生产车间,应与申请表、证明文件、生产现场检查报告等一致。

2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制                                  

(1)反应式:提供反应方程式,明确反应试剂、溶剂、催化剂与反应条件。

(2)工艺描述:

按反应路线简述各步反应的反应类型(氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等)。

以目前生产的最大批量为例,简述各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称、投料量(重量、摩尔比)、反应条件(温度、时间等)、各中间体的重量与收率,终产物的精制方法和粒度控制等。

明确中间反应的控制方法及依据,说明精制条件的依据(文献依据、实验依据),对于涉及异构体的反应应说明如何控制异构体。

(3)生产设备:列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息,如型号、材质、操作原理、正常的批量范围、生产厂、用于的反应步骤等,并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配,应提供充分的依据。

(4)大生产的拟定批量(××kg/批):说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量所用生产设备的正常批量范围,应提供放大研究的依据。

2.3.S.2.3 物料控制

简述主要生产用物料(如起始物料、催化剂等)的来源、质量控制项目与限度等。

对于外购的、离终产品仅三步化学反应以内的起始物料,为避免对原料药的质量引入不可控因素,应提供生产商出具的制备工艺、内控质量标准、质检报告,并根据其对后续工艺的影响制订原料药厂的内控标准,说明内控标准(尤其是杂质限度与含量)的制定依据。

简述关键的起始物料的供应商审计要求。

2.3.S.2.4 关键工艺步骤和中间体的控制

列出所有关键工艺步骤及其工艺参数的控制范围,明确关键工艺步骤及关键参数的确定依据。

提供各中间体的控制标准,若涉及异构体的反应,应明确异构体控制的标准,并说明确定的依据。

2.3.S.2.5 工艺验证和评价

无菌原料药:简述工艺验证报告的主要内容:验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容(关键工艺参数的验证情况),具体的生产线及主要设备,验证的结论。

其他原料药:简述工艺验证方案的主要内容:拟验证的时间、地点、批次、批量、拟验证的主要内容(关键工艺参数的验证情况),具体的生产线及主要设备,验证的可接受标准。以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿(应与今后正常生产本品的SOP保持一致)。

2.3.S.2.6 生产工艺的开发

简要说明工艺路线的选择依据,明确是参考文献或自行设计。

简述在开发阶段对哪些工艺步骤以何质量指标进行了工艺条件的优选与放大研究,并提供相关的综述资料与实验数据的汇总表。

简述工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、关键工艺参数以及工艺路线等的变化),可列表描述。

工艺开发过程中生产工艺的主要变化及理由如下:

 

小试

中试

生产

批量

 

 

 

工艺路线是否变化

 

 

 

关键工艺参数

 

 

 

主要设备

 

 

 

……

 

 

 

提供工艺研究数据汇总表,示例如下:

批号

试制日期

批量

收率

试制目的/样品用途

样品质量

含量

杂质

性状等

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3.S.3. 特性鉴定

2.3.S.3.1 结构和理化性质

(1)结构确证

说明结构确证用样品的精制方法、纯度,对照品的来源及纯度。

列出结构确证研究的主要方法(例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等)和结果。

对结构确证结果进行评价,充分证明样品的结构(包括构型)是正确无误的。

(2)主要理化性质

说明多晶型的研究方法和结果:

说明溶剂化物/或水合物的研究方法和结果:

明确粒度检查方法和控制要求:

2.3.S.3.2 杂质谱分析

应结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺(中间体、副产物)、降解产物等,对原料药可能存在的杂质进行全面的分析和研究。按下表列明:

 

杂质名称

杂质结构

杂质类别

杂质来源

杂质去向及控制

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

结合起始原料和本品的制备工艺,简述对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析和研究结果,并制定合理的控制策略。

    明确各杂质对照品的来源、批号、纯度等信息。

2.3.S.4 原料药的质量控制

2.3.S.4.1质量标准 

按下表方式提供质量标准(方法不必详细描述,可简述为HPLC,或中国药典方法等),并与其他药典标准(如,BP、USP、EP等)进行比较。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

BP

USP等

外观

 

 

 

 

 

溶液的颜色与澄清度

 

 

 

 

 

溶液的pH

 

 

 

 

 

鉴别

 

 

 

 

 

有关物质

 

 

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

 

 

水分

 

 

 

 

 

重金属

 

 

 

 

 

硫酸盐

 

 

 

 

 

炽灼残渣

 

 

 

 

 

粒度分布

 

 

 

 

 

晶型

 

 

 

 

 

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

 

 

2.3.S.4.2 分析方法

详述各主要质量控制项目(有关物质、残留溶剂、含量等)的分析方法及其优选、确定的过程,并对其他药典收载的主要项目(如,有关物质、异构体、含量等)的方法列表进行比较,示例如下:

有关物质方法和限度的比较:

 

申报标准

BP

USP

EP等

方法

 

 

 

 

液相条件

 

 

 

 

定量方式

杂质对照品法

杂质对照品法

校正因子法

杂质对照品法

限度

 

 

 

 

2.3.S.4.3分析方法的验证

按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结果。

杂质分析方法的验证应采用拟控制的杂质的对照品进行验证,以充分证明该分析方法确实能有效地检出相应的杂质。

示例如下:有关物质方法学验证结果

 

项目

可接受标准

验证结果

专属性

 

辅料干扰情况; 已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……

线性和范围

 

应针对各特定杂质进行验证

定量限、检测限

 

杂质A的定量限为3ng,杂质A的检测限为1ng;

杂质B的定量限为6ng,杂质B的检测限为2ng;

准确度

 

应针对各特定杂质进行验证

已知杂质控制方法

 

 

精密度

 

各特定杂质的重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

 

 

耐用性

 

色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性

2.3.S.4.4 批检验报告

简述三个连续生产的验证批或生产批样品的批号、检验结果。

2.3.S.4.5 质量标准制定依据

简述质量标准制定依据:包括各检测项目的是否纳入质量标准的依据、限度的制定依据。

提供本品与已上市原研发厂生产的原料药(或制剂)的质量对比资料,可列表比较。示例如下:

 

       样品

项目

上市产品

(批号)

自制品

批号

批号

批号

外观

 

 

 

 

溶解度

 

 

 

 

熔点

 

 

 

 

……

 

 

 

 

 

酸碱度

 

 

 

 

有关物质

 

 

 

 

重金属

 

 

 

 

炽灼残渣

 

 

 

 

……

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

与上市产品杂质比较研究资料的示例如下:

       样品

杂质(含量)

上市产品

(批号)

自制品

批号

批号

批号

已知杂质

杂质A

 

 

 

 

杂质B

 

 

 

 

杂质C

 

 

 

 

……

 

 

 

 

其他单个杂质

 

 

 

 

总杂质

 

 

 

 

明确是否有超出鉴定限度的新杂质,并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究,以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的,且杂质含量不高于原研厂产品。

2.3.S.5 对照品

药典对照品(含杂质对照品):来源、批号、含量。

自制对照品(含杂质对照品):简述含量和纯度标定的方法及结果。

2.3.S.6 包装材料和容器

项目

包装容器

包材类型1

 

包材生产商

 

包材注册证号

 

包材注册证有效期

 

包材质量标准编号

 

2.3.S.7 稳定性

2.3.S.7.1稳定性总结

样品情况:(按下表填写)

批号

生产日期

生产地点

批量

包装

试验类型

 

 

 

 

 

例如,影响因素、加速或长期试验

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

考察条件:(按下表填写)

试验条件

计划取样点

已完成的取样点

 

 

 

 

 

 

 

 

 

拟定贮存条件和有效期:

2.3.S.7.3 稳定性数据

按下表简述研究结果。

考察项目

方法及限度(要求)

试验结果

性状

目视观察,应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间,各时间点均符合规定

有关物质

HPLC法,杂质A不得过0.3%,其他单一杂质不得过0.1%,总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间,杂质A最大为0.15%,单一杂质最大为0.08%,总杂质最大为0.4%,未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法,不少于98.0%

在0至18个月考察期间,含量变化范围为98.4%(最低值)至99.6%(最大值),未显示出明显的变化趋势

 

 

 

 

 

 

应明确加速试验与长期留样稳定性考察中是否有超过鉴定限度的杂质,并对其进行必要的定性研究,以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的,且杂质含量不高于原研厂近效期的产品。

 

 

附件2:化学仿制制剂CTD格式申报主要研究信息汇总表

 

2.3.P.1 剂型及产品组成

(1) 说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成份在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成份

用量

过量加入

作用

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺中使用到并最终去除的溶剂

 

 

 

 

  (2)如附带专用溶剂,参照上表格方式列出专用溶剂的处方。

(3)说明产品所使用的包装材料及容器。

2.3.P.2 产品开发

2.3..P.2.1 产品开发目标

结合原研药或者被仿制药的概况,简要说明产品开发目标,包括剂型、规格的选择依据。

2.3.P.2.2处方组成

2.3.P.2.2.1 原料药

简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等等)及其控制。

    说明是否进行了原料药和辅料的相容性试验及依据。如进行了原料药和辅料的相容性试验,简述试验情况,包括试验设计、考察指标、试验结果等2.3.P.2.2.2 辅料

简述辅料是否适合所用的给药途径,结合辅料在处方中的作用简述辅料的与制剂性能相关的关键特性。

2.3.P.2.3 处方开发过程

简述处方研究的主要内容。包括处方开发的基本思路,试验设计,考察指标和方法,试验结果,与原研药的比较研究情况,处方的放大和调整等。

示例如下:某普通片剂的处方研究小结:参考原研药说明书、原辅料相容性试验情况、相关生产经验等,确定了辅料的基本种类;参考原研药的重量和大小、以及各辅料常规用量,确定了辅料的用量范围,以****为指标,采用****方法,对****的种类和用量进行了比较筛选,对***处方进行了研究,以原研药为对照药,结果显示****,根据以上研究确定了初步的处方;在以上研究基础上,进行了影响因素稳定性考察,与原研药进行了****的质量对比;在批量放大过程中,对*****进行了调整,确定了最终处方。

以列表方式说明不同开发阶段(小试、中试、大生产)处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。示例如下:

处方组成变化汇总

小试处方

中试处方

大生产处方

 主要变化及原因

支持依据

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

过量投料:过量投料的必要性和合理性依据。

2.3.P.2.4 生产工艺的开发

    综述生产工艺研究的主要过程、主要内容与关键点。包括生产工艺开发的基本思路,试验设计,考察指标和方法,试验结果,与原研药的比较研究情况,批量放大过程中的调整等。示例如下:

某普通片剂的生产工艺研究小结:根据原研药产品说明书中****等辅料信息,结合原料药*****等理化性质,参考****文献,同时结合自身生产经验和生产设备情况,选择*****工艺进行研究;小试研究时,在****试验基础上,结合生产经验,确定*****等生产工序的参数控制;根据小试工艺研究结果,结合生产设备的大生产经验,对以下工序和设备…进行了放大生产研究,确定*****等生产工序的参数控制;对放大生产样品的****等主要质控项目进行了测定,与原研药进行了*****的比较研究,通过*****考察了放大生产工艺的稳定性,确定最终生产工艺。

以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性验证研究。示例如下:

生产工艺变化汇总

小试工艺

中试工艺

大生产工艺

主要变化

支持依据

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。示例如下:

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

 

生产工艺

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他指标

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3.P.2.5 制剂相关特性

提供自研产品与对照药品的理化性质及质量特性对比研究结果,例如:

(1) 与制剂性能相关的理化性质,如pH,离子强度,溶出度,再分散性,复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等。

(2)口服固体制剂的溶出度:样品批号、对照药品批号和生产厂;溶出条件,取样点;比较结果。

(3)有关物质:样品批号、对照药品批号和生产厂;测定及计算方法;比较结果。

2.3.P.2.5 包装材料/容器

项目

包装容器

配件

包材类型

 

 

包材生产商

 

 

包材注册证号

 

 

包材注册证有效期

 

 

包材质量标准编号

 

 

如进行了包材相容性研究,提供相容性研究小结,包括相容性试验的内容,每一项研究内容采用的试验设计、考察指标、检测方法及方法学验证、样品制备方法、试验结果及对结果的分析等。

2.3.P.2.6 相容性

简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。

2.3.P.3 生产

2.3.P.3.1生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址以及生产场所的详细地址。

2.3.P.3.2 批处方

以表格的方式列出生产规模产品的处方组成,列明各成份在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成份

用量

过量加入

作用

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺中使用到并最终去除的溶剂

 

 

 

 

2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制

(1)工艺流程图:提供简单明了的工艺流程图。

(2)工艺描述:以目前生产的最大批量为例,按单元操作过程简述工艺(包括包装步骤),明确主要操作流程、工艺参数和范围。

(3)主要的生产设备:列表提供本品的实际生产线的主要生产设备的相关信息,如型号、操作原理、规格、正常的批量范围、生产厂、用于的工艺步骤等,并说明与现有最大批量的匹配性。如不匹配,应提供充分的依据。

示例如下:

 

生产设备名称

型号

正常的批量范围

关键技术参数

生产厂

备注

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(4)大生产的拟定规模及其依据:说明大生产的批量及其制定依据。如拟定的批量超出了目前生产的最大批量(包括临床试验/BE试验样品)所用生产设备的正常批量范围,应提供放大研究的依据。制定依据包括处方工艺研究放大情况、验证情况、生产设备情况、临床试验/BE试验样品情况等。

2.3.P.3.4 关键工艺步骤和中间体的控制

列出所有关键工艺步骤及其工艺参数控制范围。

简要说明关键步骤及其工艺参数的研究情况和确定依据。

示例如下:

关键工艺步骤

关键工艺参数

研究情况/确定依据

 

 

 

 

 

 

 

 

 

列出各中间体质量控制标准。

2.3.P.3.5 工艺验证和评价

    无菌制剂和采用特殊工艺的制剂:简述针对无菌工艺和特殊工艺进行验证的验证报告(编号:--,版本号:--)的主要内容:验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容(关键工艺参数的验证情况),具体的生产线及主要设备,验证的结论。

其他制剂:简述工艺验证方案的主要内容:拟验证的时间、地点、批次、批量、验证的主要内容(关键工艺参数的验证情况),具体的生产线及主要设备,验证的可接受标准。以附件形式提供验证承诺书及空白的批生产记录样稿(应与今后正常生产本品的SOP保持一致)。

对无菌制剂的灭菌/除菌工艺验证的简述示例如下:

某注射剂采用终端灭菌工艺,灭菌工艺验证情况小结如下:本品在×××厂区2车间3号生产线,采用×××灭菌柜,灭菌工艺为×××,灭菌工艺验证包括热分布、热穿透、生物指示剂试验。验证采用的样品为×××,规格×××,×××包装,批量为×××,装载方式为×××,共设置×××个温度探头,分布位置为×××。空载热分布试验结果显示冷点为×××,热点为×××,各点温度波动范围为×××,各点与平均温度的差最高为×××,符合×××的要求。满载热分布试验结果显示冷点为×××,热点为×××,各点温度波动范围为×××,各点与平均温度的差最高为×××,符合×××的要求。热穿透试验结果显示F0值为×××,各点F0值波动范围为×××,各点与平均F0值的差最高为×××,符合×××的要求。生物指示剂试验采用×××菌,规格为×××,来源为×××,试验结果为×××。验证结论为×××。

2.3.P.4  原辅料的控制

按下表提供相关信息

成分

生产商

批准文号

质量标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺过程中溶剂的使用与去除

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.2.P.5  临床试验/BE试验样品的生产情况

列表比较临床试验/BE试验样品的处方工艺、生产设备、批量、关键工艺步骤和工艺参数的控制、中间体的控制等与拟定的生产线的异同点,说明这些差异是否影响产品的质量,简要说明研究情况。

2.3.P.6制剂的质量控制

2.3.P. 6.1质量标准

    按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

性状

 

 

 

鉴别

 

 

 

降解产物

 

 

 

溶出度

 

 

 

含量均匀度/装量差异

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

水分

 

 

 

粒度分布

 

 

 

无菌

 

 

 

细菌内毒素

 

 

 

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

2.3.P.6.2 质量标准制定依据

简述质量标准的制定依据,包括研究情况小结、与已有质量标准的比较研究等。

自拟质量标准与可参考的同品种质量标准的比较:

项目

自拟标准

ChP

USP

BP

性状

 

 

 

 

 

鉴别

 

 

 

 

 

检查

项目1

 

 

 

 

 

项目2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量测定

 

 

 

 

 

重点项目可列出详细比较情况,如有关物质检查,包括检测方法、具体检测条件、系统适用性要求、已知杂质的定位定量方法和控制限度等。

2.3.P.6.3 分析方法

简述各主要质量控制项目(有关物质、残留溶剂、含量等)的分析方法及其优选、确定的过程,列明各色谱方法的色谱条件:降解产物、残留溶剂、含量等。

列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。

2.3.P.6.4分析方法的验证

以表格形式逐项总结验证结果。示例如下:

有关物质方法学验证结果

项目

可接受标准

验证结果

专属性

 

辅料干扰情况; 已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……

线性和范围

 

应针对各特定杂质进行

定量限、检测限

 

杂质A的定量限为3ng,杂质A的检测限为1ng;

杂质B的定量限为6ng,杂质B的检测限为2ng;

准确度

 

应针对各特定杂质进行

已知杂质控制方法

 

 

精密度

 

各特定杂质的重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

 

 

耐用性

 

色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性

2.3.P.6.5 批检验报告

三个连续批次(批号:)和临床试验/BE试验样品的检验报告情况小结。

示例如下:

项目

*****批

****批

****批

临床试验/BE试验样品

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3.P.6.5 杂质谱分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。应该结合原料药的杂质概况和控制情况、处方工艺情况、降解途径和降解产物研究结果、稳定性特点、国内外药典、同品种质量控制参考文献等,对本品的杂质谱进行全面分析,以为杂质分析方法的选择、优化与验证提供基础。

应在对原料药的降解途径与降解产物有充分了解的基础上,进行系统的降解途径与降解产物研究,明确说明本品的降解途径与降解产物。

示例如下:

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制策略及/是否定入质量标准

杂质控制限度

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3.P.5.6 质量标准制定依据

提供充分的依据(包括我国与ICH颁布的指导原则、各国现行版药典、原研厂同品种质量对比研究的结果等),证明质量标准制定的合理性。说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

   提供和已上市原研发厂生产的原料药(或相应的制剂)进行的质量对比研究的资料及结果,以充分证明仿制品的质量与已上市原研发厂产品的质量是一致的。

与上市产品杂质比较研究的结果示例如下:

       样品

杂质(含量)

上市产品

(批号)

自制品

批号

批号

批号

已知杂质

杂质A

 

 

 

 

杂质B

 

 

 

 

杂质C

 

 

 

 

……

 

 

 

 

其他单个杂质

 

 

 

 

总杂质

 

 

 

 

明确是否有超出鉴定限度的新杂质,并按照国内外相关指导原则的要求对这些杂质进行必要的定性研究,以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的,且杂质含量不高于原研厂产品。

2.3.P.7 对照品

   药典对照品:来源、批号。

   其他来源的外购对照品和自制对照品:来源、简述制备方法和结构确证研究情况,简述含量和纯度标定的方法及结果。

2.3.P.8 稳定性

2.3.P.8.1稳定性总结

(1)试验样品

批   

 

 

 

规  格

 

 

 

原料药来源及批号

 

 

 

生产日期

 

 

 

生产地点

 

 

 

批  量

 

 

 

内包装材料

 

 

 

(2)研究内容

常规稳定性考察结果

项目

放置条件

已完成的考察时间(计划考察时间)

影响因

素试验

高温

 

 

高湿

 

光照

 

其他

 

加速试验

 

 

中间条件试验

 

 

长期试验

 

 

其他试验

 

 

 

 

使用中产品稳定性研究结果

项目

放置条件

考察时间

考察项目

分析方法及其验证

研究结果

配伍稳定性

 

 

 

 

 

多剂量包装产品开启后稳定性

 

 

 

 

 

制剂与用药器具的相容性试验

 

 

 

 

 

其他试验

 

 

 

 

 

2.3.P.8.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案

简述稳定性承诺的主要内容。

基于目前稳定性研究结果,拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下:

拟定内包材

 

拟定贮藏条件

 

拟定有效期

 

对说明书中相关内容的提示

 

2.3.P.8.3 稳定性数据

简述稳定性研究情况,列表提供主要研究结果。

示例如下:。

考察项目

方法及限度(要求)

试验结果

性状

目视观察,应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间,各时间点均符合规定

降解产物

HPLC法,杂质A不得过0.3%,其他单一杂质不得过0.1%,总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间,杂质A最大为0.15%,单一杂质最大为0.08%,总杂质最大为0.4%,未显示出明显的变化趋势

溶出度

45min不低于80%

在0至18个月考察期间,各时间点均符合规定,未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法,95.0%~105.0%

在0至18个月考察期间,含量变化范围为99.8%(最低值)至101.2%(最大值),未显示出明显的变化趋势

 

 

 

 

 

 

应明确加速试验与长期留样稳定性考察中是否有超过鉴定限度的杂质,并对其进行必要的定性研究,以证明其与原研厂产品中所含杂质的结构是一致的,且杂质含量不高于原研厂近效期的产品。

 

 

 

附件3制剂药理毒理研究的主要信息汇总表

 

2.6.P.5      药代动力学总结(脂质体、微球等特殊制剂适用)

对于化药注册分类6的特殊制剂,应提供与被仿已上市同品种比较的药代动力学研究资料,一般涉及吸收(主要药代动力学参数测定)和组织分布研究。

(1)试验基本信息

研究项目

吸收

分布

试验系统

 

 

给药方法

 

 

 

供试品

对照品

供试品

对照品

样品来源

 

 

 

 

样品批号

 

 

 

 

配制方法

 

 

 

 

给药剂量

 

 

 

 

每组动物性别和数量

 

 

 

 

检测方法

 

 

 

 

(2)试验结果

主要药代动力学参数:

参数

供试品

对照品

剂量 (单位)

 

 

Cmax (单位)

 

 

tmax (单位)

 

 

t1/2 (单位)

 

 

AUC0t(单位)

 

 

AUC0(单位)

 

 

Vz (单位)

 

 

Cl (单位)

 

 

 

 

 

 

 

 

F(%)

 

 

组织分布(单位):

组织

采样时间 (单位)

 

 

 

供试品

对照品

供试品

对照品

供试品

对照品

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

胃肠道

 

 

 

 

 

 

生殖腺

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

体脂

 

 

 

 

 

 

骨骼肌

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

其他:

(3)对供试品和对照品吸收和组织分布等药代动力学特征一致性的评价:

2.6.P.6      毒理学总结

2.6. P.6.7  局部耐受性

(1)试验基本信息

研究项目

刺激性

过敏性

溶血性

GLP依从性

 

 

 

试验系统

 

 

 

给药方法

 

 

 

 

供试品

对照品

供试品

对照品

供试品

对照品

样品来源

 

 

 

 

 

 

样品批号

 

 

 

 

 

 

配制方法

 

 

 

 

 

 

给药剂量

 

 

 

 

 

 

(2)试验结果

研究项目

刺激性

过敏性

溶血性

试验系统

 

 

 

给药方法

 

 

 

给药剂量

 

 

 

每组动物性别和数量

 

 

 

试验结果

 

 

 

结果分析评价

 

 

 

如试验中采用了被仿同品种对照,应分析评价供试品与对照品试验结果的一致性。

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