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化学药品注册分类改革工作方案  

2015-11-08 08:07:37|  分类: 美丽中国药典梦我 |  标签: |举报 |字号 订阅

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  为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44 号)提出的开展药品上市许可持有人制度试点工作及改革药品注册分类工作的相关要求,食品药品监管总局起草了《药品上市许可持有人制度试点方案(征求意见稿)》和《化学药品注册分类改革工作方案(征求意见稿)》,现向社会公开征求意见。请将修改意见于2015年11月20日前通过电子邮件反馈至食品药品监管总局。

  联 系 人:周 帅
  电子邮箱:hxypc@cfda.gov.cn

  特此公告。

 

化学药品注册分类改革工作方案

(征求意见稿)

 

为贯彻落实国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》政策要求,根据全国人大常委会《关于授权国务院在部分地区开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》,制定本工作方案。

一、工作原则

按照分类科学、标准严格、质量提高的原则,在原有化学药品注册分类的基础上,结合国务院改革意见中有关药品分类的调整原则,对原有化学药品注册分类进行调整和完善。首先,根据药品的安全风险程度,将药品分为新药和仿制药两大类;其次,根据药品原创性和新颖性的不同,将新药进一步分为创新药和改良型新药;第三,在仿制药中,根据被仿制药上市情况不同,进一步细分为对境外上市、境内未上市药品的仿制,对境内上市药品的仿制以及境外上市药品申请境内上市三类。

二、化学药品新注册分类及说明

新药是指未在中国境内外上市销售的药品,将境外上市境内未上市药品纳入仿制药。调整后,化学药品新注册分类共分为1-5类(表1),具体如下:

(一)根据物质基础的原创性和新颖性不同,将新药分为创新药(注册分类1)和改良型新药(注册分类2)两类。其中,创新药是指含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子,且具有临床价值的原料药及其制剂,包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂,但不包括对已知活性成份成酯、成盐(包括含有氢键或配位键的盐),或形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物),或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。

改良型新药是在已知活性成份的基础上,对其结构、剂型、给药途径、适应症、用法用量、规格等进行优化,且具有明显临床优势的药品。结构优化是指对已知活性成份成酯、成盐(包括含有氢键或配位键的盐),或形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物),或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。

(二)被仿制的参比制剂来源不同,其上市情况存在差异,研制者和监管部门对其上市基础的认识也随之不同,为便于申报,将仿制药分为3-5类。其中,注册分类3是指仿境外上市、境内未上市药品;注册分类4是指仿制境内上市药品;注册分类5是指境外上市的药品申请在境内上市。

仿制药的基本要求是与参比制剂质量和疗效一致,参比制剂须为原研或国际公认的药品。原研药品指境外或境内首先批准上市,且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。国际公认的药品是指与原研药品质量和疗效一致的药品。

表1化学药品新注册分类、说明及包含的情形

注册分类

分类说明

包含的情形

1

境内外均未上市的创新药

含有新的结构明确的具有生理或药理作用的分子或离子,且具有临床价值的原料药及其制剂,包括用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体及其制剂,但不包括对已知活性成份成酯、成盐(包括含有氢键或配位键的盐),或形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物),或其结晶水、结晶溶剂、晶型的改变等。

2

境内外均未上市的改良型新药

2.1含有对已知活性成份成酯、成盐(包括含有氢键或配位键的盐),或者形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物),或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。

2.2含有已知活性成份的新剂型(包括新的给药系统)和/或给药途径的制剂。

2.3含有已知活性成份的新复方制剂。

2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。

2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。

3

仿制境外上市、境内未上市的药品

具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。

4

仿制境内上市的药品

具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。

5

境外上市的药品申请在境内上市

境外上市的原料或制剂申请在境内上市。

三、与注册分类相关的新的注册管理要求

(一)新注册分类1、2的药品,按照《药品注册管理办法》新药的程序申报;新注册分类3、4的药品,按照《药品注册管理办法》仿制药的程序申报;新注册分类5的药品,按照《药品注册管理办法》进口药品的程序申报。

申请人按照《药物研发与药品审评技术要求》开展化学药品的药物研发工作,根据化学药品新注册分类及《化学药品新注册分类申报资料要求》(附件)提交申报资料。

新注册分类2的药品,同时符合多个情形要求的,在申请表中一并予以列明。

(二)国家食品药品监督管理总局组织相关部门按照《化学药品新注册分类受理审查要点》、《化学药品新注册分类现场核查检查要点》、《药物研发与药品审评技术要求》等开展受理、核查检查、技术审评等工作。其中,

新药在强调物质基础原创性和新颖性基础上,同时关注临床价值的要求,其中改良型新药要求比改良前具有明显的临床优势。仿制药强调与参比制剂质量和疗效一致,参比制剂须为原研或国际公认的药品。

(三)化学药品新药监测期期限调整如下:

 

注册分类

监测期期限

1.创新药

5年

2.1含有对已知活性成份成酯、成盐(包括含有氢键或配位键的盐),或者形成其他非共价键衍生物(如络合物、螯合物或包合物),或者改变其结晶水、结晶溶剂、晶型的原料药及其制剂。

3年

2.2含有已知活性成份的新剂型(包括新的给药系统)和/或给药途径的制剂。

4年

2.3含有已知活性成份的新复方制剂。

4年

2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。

3年

2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。

3年

(四)本方案发布实施前已受理的化学药品注册申请,继续按照原规定进行审评审批;对于申请按照新注册分类及技术要求开展审评审批的化学药品注册申请,设立绿色通道,按新标准补交费用后,不再补交技术资料,加快审评审批,符合要求的,批准上市,不符合要求的,不再要求补充资料,直接不予批准。

(五)新注册分类的注册申请所核发的药品批准文号(进口药品注册证/医药产品注册证)效力与原注册分类的注册申请核发的药品批准文号(进口药品注册证/医药产品注册证)效力等同。

 

附件:化学药品新注册分类申报资料要求


附件

 

化学药品新注册分类申报资料要求

 

第一部分  境内外均未上市的创新药申报资料要求

 

一、申报资料项目

(一)概要

1.药品名称。

2.证明性文件。

3.立题目的与依据。

4.药品说明书、起草说明及相关参考文献。

5. 包装、标签设计样稿。

(二)研究信息汇总表

1、药学研究信息汇总表

2、非临床研究信息汇总表

3、临床研究信息汇总表

(三)药学研究资料

3.2.S  原料药

3.2.S.1  基本信息

3.2.S.1.1  药品名称

3.2.S.1.2  结构

3.2.S.1.3  理化性质

3.2.S.2  生产信息

3.2.S.2.1 生产商

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制

3.2.S.2.3 物料控制

3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制

3.2.S.2.5 工艺验证和评价

3.2.S.2.6 生产工艺的开发

3.2.S.3  特性鉴定

3.2.S.3.1 结构和理化性质

3.2.S.3.2 杂质

3.2.S.4  原料药的质量控制

3.2.S.4.1 质量标准

3.2.S.4.2 分析方法

3.2.S.4.3 分析方法的验证

3.2.S.4.4 批检验报告

3.2.S.4.5 质量标准制定依据

3.2.S.5 对照品

3.2.S.6 包装材料和容器

3.2.S.7 稳定性

3.2.S.7.1 稳定性总结

3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案

3.2.S.7.3 稳定性数据

3.2.P.1  剂型及产品组成

3.2.P.2  产品开发

3.2.P.2.1  处方组成

3.2.P.2.1.1  原料药

3.2.P.2.1.2  辅料

3.2.P.2.2  制剂

3.2.P.2.2.1  处方开发过程

3.2.P.2.2.2  制剂相关特性

3.2.P.2.3  生产工艺的开发

3.2.P.2.4  包装材料/容器

3.2.P.2.5  相容性

3.2.P.3  生产

3.2.P.3.1  生产商

3.2.P.3.2  批处方

3.2.P.3.3  生产工艺和工艺控制

3.2.P.3.4  关键步骤和中间体的控制

3.2.P.3.5  工艺验证和评价

3.2.P.4  原辅料的控制

3.2.P.5  制剂的质量控制

3.2.P.5.1  质量标准

3.2.P.5.2  分析方法

3.2.P.5.3  分析方法的验证

3.2.P.5.4  批检验报告

3.2.P.5.5  杂质分析

3.2.P.5.6  质量标准制定依据

3.2.P.6  对照品

3.2.P.7 稳定性

3.2.P.7.1  稳定性总结

3.2.P.7.2  上市后的稳定性研究方案及承诺

3.2.P.7.3  稳定性数据

(四)非临床研究资料

1.药理学试验资料及文献资料。

1.1 药效学试验资料及文献资料。

1.2 安全药理学试验及文献资料。

1.3 药物相互作用试验及文献资料。

2.非临床药代动力学试验资料及文献资料。

3.非临床安全性试验资料及文献资料。

3.1单次给药毒性试验资料及文献资料。

3.2重复给药毒性试验资料及文献资料。

3.3遗传毒性试验资料及文献资料。

3.4致癌性试验资料及文献资料。

3.5生殖毒性试验资料及文献资料。

3.6局部耐受性试验资料及文献资料。

3.7 其他安全性试验资料及文献资料。

3.7.1 过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性等特殊安全性试验资料及文献资料。

3.7.2依赖性试验资料及文献资料。

3.7.3杂质、辅料、包材等安全性试验及文献资料。

(五)临床试验资料

    1.临床试验计划及研究方案。

 2.临床研究者手册。

 3.知情同意书样稿、伦理委员会批准件; “科学委员会审查件报告”。

    4.临床试验综述。

    5.临床试验报告。

二、申报资料项目说明

(一)药学研究

3.2.S.1 基本信息

3.2.S.1.1药品名称

提供原料药的中英文通用名、化学名,化学文摘(CAS)号以及其他名称(包括国外药典收载的名称)。

3.2.S.1.2 结构

提供原料药的结构式、分子式、分子量,如有立体结构和多晶型现象应特别说明。

3.2.S.1.3 理化性质

提供原料药的物理和化学性质(一般来源于药典和默克索引等),具体包括如下信息:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。

3.2.S.2 生产信息

3.2.S.2.1生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制

(1)工艺流程图:按合成步骤提供工艺流程图,标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药,还应提供其化学反应式,其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。

(2)工艺描述:按工艺流程来描述工艺操作,以注册批为代表,列明各反应物料的投料量及各步收率范围,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

(3)生产设备:提供主要和特殊设备的型号及技术参数。

(4)说明大生产的拟定批量范围。

3.2.S.2.3 物料控制

 按照工艺流程图中的工序,以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等),并说明所使用的步骤。示例如下:

物料控制信息

物料名称

质量标准

生产商

使用步骤

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

提供以上物料的质量控制信息,明确引用标准,或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度),并提供必要的方法学验证资料。

对于关键的起始原料,尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。

列出已分离的中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。

3.2.S.2.5 工艺验证和评价

对无菌原料药应提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。

3.2.S.2.6 生产工艺的开发

提供工艺路线的选择依据(包括文献依据和/或理论依据)。

提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果和研究结论)以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)及相关的支持性验证研究资料。

提供工艺研究数据汇总表,示例如下:

工艺研究数据汇总表

批号

试制日期

试制地点

试制目的/样品用途1

批量

收率

 

工艺2

样品质量

含量

杂质

性状等

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

注1:说明生产该批次的目的和样品用途,例如工艺验证/稳定性研究;

注2:说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致,如不一致,应明确不同点。

3.2.S.3. 特性鉴定

3.2.S.3.1 结构和理化性质

(1)结构确证

结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析,如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。

提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号,如用到对照品,应说明对照品来源、纯度及批号;提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。

(2)理化性质

提供详细的理化性质信息,包括:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,吸湿性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。

3.2.S.3.2 杂质

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质(包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂和催化剂),分析杂质的来源(合成原料带入的,生产过程中产生的副产物或者是降解产生的),并提供控制限度。示例如下:

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明;对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度,应提供依据。

对于已知杂质需提供结构确证资料。

3.2.S.4 原料药的质量控制

3.2.S.4.1质量标准

按下表方式提供质量标准,如放行标准和货架期标准的方法、限度不同,应分别进行说明。

检查项目

方法(列明方法的编号)

放行标准限度

货架期标准限度

外观

 

 

 

溶液的颜色与澄清度

 

 

 

溶液的pH

 

 

 

鉴别

 

 

 

有关物质

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

水分

 

 

 

重金属

 

 

 

硫酸盐

 

 

 

炽灼残渣

 

 

 

粒度分布

 

 

 

晶型

 

 

 

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

3.2.S.4.2 分析方法

提供质量标准中各项目的具体检测方法。

3.2.S 4.3分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料,可按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。示例如下:

含量测定方法学验证总结

项目

验证结果

专属性

 

线性和范围

 

定量限

 

准确度

 

精密度

 

溶液稳定性

 

耐用性

 

3.2.S.4.4 批检验报告

提供不少于三批连续生产样品的检验报告。

3.2.S.4.5 质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

如和已上市产品进行了质量对比研究,提供相关研究资料及结果。

3.2.S.5 对照品

药品研制过程中如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。

药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。

3.2.S.6 包装材料和容器

(1)包材类型、来源及相关证明文件:

项目

包装容器

包材类型1

 

包材生产商

 

包材注册证号

 

包材注册证有效期

 

包材质量标准编号

 

注1:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。

例如,复合膜袋包装组成为:聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。

(2)阐述包材的选择依据。

(3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。

3.2.S.7 稳定性

3.2.S.7.1稳定性总结

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,对变化趋势进行分析,并提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上资料,具体可参见制剂项下。

3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

     应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。

提供后续的稳定性研究方案。

3.2.S.7.3稳定性数据汇总

以表格形式提供稳定性研究的具体结果,并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。

3.2.P.1 剂型及产品组成

(1)说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺中使用到并最终去除的溶剂

 

 

 

 

(2) 如附带专用溶剂,参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。

(3) 说明产品所使用的包装材料及容器。

3.2.P.2 产品开发

提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性,具体为:

3.2.P.2.1 处方组成

3.2.P.2.1.1 原料药

 参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》,提供资料说明原料药和辅料的相容性,分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等)。

3.2.P.2.1.2 辅料

说明辅料种类和用量选择的依据,分析辅料用量是否在常规用量范围内,是否适合所用的给药途径,并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。

3.2.P.2.2  制剂研究

3.2.P.2.2.1 处方开发过程

参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》,提供处方的研究开发过程和确定依据,包括文献信息(如对照药品的处方信息)、研究信息(包括处方设计,处方筛选和优化、处方确定等研究内容)以及与对照药品的质量特性对比研究结果(需说明对照药品的来源、批次和有效期,自研样品批次,对比项目、采用方法),并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。

如生产中存在过量投料的问题,应说明并分析过量投料的必要性和合理性。

3.2.P.2.2.2 制剂相关特性

对与制剂性能相关的理化性质,如pH,离子强度,溶出度,再分散性,复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果,例如有关物质等。如为口服固体制剂,需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果,推荐采用f2相似因子的比较方式。

3.2.P.2.3 生产工艺的开发

简述生产工艺的选择和优化过程,重点描述工艺研究的主要变更(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性验证研究。

汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。示例如下:

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他

指标

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3.2.P.2.4 包装材料/容器

(1)包材类型、来源及相关证明文件:

项目

包装容器

配件2

包材类型1

 

 

包材生产商

 

 

包材注册证号

 

 

包材注册证有效期

 

 

包材质量标准编号

 

 

注1:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。

例如,五层共挤膜输液袋,规格为内层:改性乙烯/丙烯聚合物,第二层:聚乙烯,第三层:聚乙烯,第四层:乙烯甲基丙烯酸酯聚合物,第五层:多酯共聚物;聚丙烯输液瓶,规格为250ml;

铝塑泡罩包装,组成为:3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝;

复合膜袋包装,组成为:聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

注2:表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如:塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。

提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。

(2)阐述包材的选择依据。

(3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。

在常规制剂稳定性考察基础上,需考虑必要的相容性研究,特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果,考察包装材料中的成分(尤其是包材的添加剂成分)是否会渗出至药品中,引起产品质量的变化;另一方面可以根据吸附试验结果,考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等,从而引起安全性担忧。

3.2.P.2.5 相容性

提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。

3.2.P.3 生产

3.2.P.3.1生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.P.3.2批处方

以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成,列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺中使用到并最终去除的溶剂

 

 

 

3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制

(1)工艺流程图:以单元操作为依据,提供完整、直观、简洁的工艺流程图,其中应涵盖工艺步骤,各物料的加入顺序,指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。

(2)工艺描述:以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺(包括包装步骤),明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时,应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等;原辅料的投料量(投料比),配液的方式、温度和时间,各环节溶液的pH值范围;活性炭的处理、用量,吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间;初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速;中间体质控的检测项目及限度,药液允许的放置时间;灌装时药液的流速,压塞的压力;灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。

生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程,并制得符合标准的产品。

(3)主要的生产设备:如输液制剂生产中的灭菌柜型号、生产厂、关键技术参数;轧盖机类型、生产厂、关键技术参数;过滤滤器的种类和孔径;配液、灌装容器规格等。

(4)拟定的大生产规模:例如对于口服制剂而言,大生产规模不得超过注册批生产规模的十倍。

3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

列出中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。

3.2.P.3.5 工艺验证和评价

对无菌制剂和采用特殊工艺的制剂提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告,工艺必须在预定的参数范围内进行。工艺验证内容包括:批号;批量;设备的选择和评估;工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围;分析方法;抽样方法及计划;工艺步骤的评估;可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。研究中可采取挑战试验(参数接近可接受限度)验证工艺的可行性。

其余制剂可提交上述资料,也可在申报时仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。

验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。

3.2.P.4  原辅料的控制

提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。

成分

生产商

批准文号

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺过程中溶剂的使用与去除

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

如所用原辅料系在已上市原辅料基础上根据制剂给药途径的需要精制而得,例如精制为注射给药途径用,需提供精制工艺选择依据、详细的精制工艺及其验证资料、精制前后的质量对比研究资料、精制产品的注射用内控标准及其起草依据。

如制剂生产商对原料药、辅料制定了内控标准,应分别提供制剂生产商的内控标准以及原料药/辅料生产商的质量标准。

提供原料药、辅料生产商的检验报告以及制剂生产商对所用原料药、辅料的检验报告。

3.2.P.5 制剂的质量控制

3.2.P.5.1质量标准

按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。

检查项目

方法(列明方法编号)

放行标准限度

货架期标准限度

性状

 

 

 

鉴别

 

 

 

降解产物

 

 

 

溶出度

 

 

 

含量均匀度/装量差异

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

水分

 

 

 

粒度分布

 

 

 

无菌

 

 

 

细菌内毒素

 

 

 

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

3.2.P.5.2 分析方法  

列明质量标准中各项目的检查方法。

3.2.P.5.3 分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料,逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。示例如下:

有关物质方法学验证结果

项目

验证结果

专属性

辅料干扰情况; 已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……

线性和范围

针对已知杂质进行

定量限、检测限

 

准确度

针对已知杂质进行

精密度

重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

 

耐用性

色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性

3.2.P.5.4 批检验报告

提供不少于连续三批产品的检验报告。

3.2.P.5.5 杂质分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质,分析杂质的产生来源,结合相关指导原则要求,对于已知杂质给出化学结构并提供结构确证资料,并提供控制限度。可以表格形式整理,示例如下:

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度,应提供依据。

3.2.P.5.6 质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

3.2.P. 6 对照品

在药品研制过程中如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。

在药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。

3.2.P.7 稳定性

3.2.P.7.1稳定性总结

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,并提出贮存条件和有效期。示例如下:

(1)试验样品

批   

 

 

 

规  格

 

 

 

原料药来源及批号

 

 

 

生产日期

 

 

 

生产地点

 

 

 

批  量

 

 

 

内包装材料

 

 

 

注:稳定性研究需采用中试或者中试以上规模的样品进行研究。

(2)研究内容

常规稳定性考察结果

项目

放置条件

考察时间

考察项目

分析方法及其验证

影响因

素试验

高温

 

 

 

 

高湿

 

光照

 

其他

 

结论

 

加速试验

 

 

 

 

中间条件试验

 

 

 

 

长期试验

 

 

 

 

其他试验

 

 

 

 

结论

 

填表说明:

1)影响因素试验中,尚需将样品对光、湿、热之外的酸、碱、氧化和金属离子等因素的敏感程度进行概述,可根据分析方法研究中获得的相关信息,从产品稳定性角度,在影响因素试验的“其他”项下简述;影响因素试验的“结论”项中需概述样品对光照、温度、湿度等哪些因素比较敏感,哪些因素较为稳定,作为评价贮藏条件合理性的依据之一。

2)稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验,根据加速试验的结果,必要时应当增加中间条件试验。建议长期试验同时采用30±2℃/65±5%RH的条件进行,如长期试验采用30±2℃/65±5%RH的条件,则可不再进行中间条件试验。提交申报资料时至少需包括6个月的加速试验和6个月的长期试验数据,样品的有效期和贮存条件将根据长期稳定性研究的情况最终确定。 

“其他试验”是指根据样品具体特点而进行的相关稳定性研究,如液体挥发油类原料药进行的低温试验,注射剂进行的容器密封性试验。

3)“分析方法及其验证”项需说明采用的方法是否为已验证并列入质量标准的方法。如所用方法和质量标准中所列方法不同,或质量标准中未包括该项目,应在上表中明确方法验证资料在申报资料中的位置。

使用中产品稳定性研究结果

项目

放置条件

考察时间

考察项目

分析方法及其验证

研究结果

配伍稳定性

 

 

 

 

 

多剂量包装产品开启后稳定性

 

 

 

 

 

制剂与用药器具的相容性试验

 

 

 

 

 

其他试验

 

 

 

 

 

(3)研究结论

内包材

 

贮藏条件

 

有效期

 

对说明书中相关内容的提示

 

3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案

应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。

    提供后续稳定性研究方案。

3.2.P.7.3 稳定性数据

以表格形式提供稳定性研究的具体结果,并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。

(1)影响因素试验

批号:(一批样品)            批量:             规格:

考察项目

限度要求

光照试验4500Lux(天)

高温试验

60℃(天)

高湿试验

90%RH(天)

 

 

0

5

10

0

5

10

0

5

10

性状

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

单一杂质A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

单一杂质B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

总杂质

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

其他项目

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(2)加速试验

批号1:(三批样品) 批量:  规格:   包装:    考察条件:

考察项目

限度要求

时间(月)

 

 

0

1

2

3

6

性状

 

 

 

 

 

 

单一杂质A

 

 

 

 

 

 

单一杂质B

 

 

 

 

 

 

总杂质

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

 

 

其他项目

 

 

 

 

 

 

(3)长期试验

批号1:(三批样品)批量:  规格:   包装:    考察条件:

考察项目

限度要求

时间(月)

 

(低/高)

0

3

6

9

12

18

24

36

性状

 

 

 

 

 

 

 

 

 

单一杂质A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

单一杂质B

 

 

 

 

 

 

 

 

 

总杂质

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

 

 

 

 

 

其他项目

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(二)非临床研究

1.根据拟定的临床研究方案和临床开发计划,参考相关指导原则,确定所进行非临床研究内容及完成的时间。

2.对于临床预期连续用药6个月以上(含6个月)或治疗慢性复发性疾病而需经常间歇使用的药物,均应提供致癌性试验或文献资料;对于下列情况的药物,需根据其适应症和作用特点等因素报送致癌试验或文献资料:

  (1)新药或其代谢产物的结构与已知致癌物质的结构相似的;

  (2)在长期毒性试验中发现有细胞毒作用或者对某些脏器、组织细胞生长有异常促进作用的;

  (3)致突变试验结果为阳性的。

  3.作用于中枢神经系统的新药,如镇痛药、抑制药、兴奋药以及人体对其化学结构具有依赖性倾向的新药,应当报送药物依赖性试验资料。

(三)临床试验

 1. 临床试验计划及研究方案:临床试验计划及研究方案应对拟定的适应症、用法用量等临床试验的重要内容进行详细描述,并有所报送的研究资料支持。临床试验计划及研究方案应科学、完整,并有对与拟定试验的潜在风险和收益相关的非临床和临床资料进行的重要分析的综合性摘要。鼓励申请人提供的临床试验方案事先通过伦理委员会和科学委员会审查。

  2. 临床研究者手册:是指所申请药物已有的临床试验资料和非临床试验资料的摘要汇编,目的是向研究者和参与试验的其他人员提供资料,帮助他们了解试验药物的特性和临床试验方案。研究者手册应当简明、客观。

3. 临床试验资料综述:是指国内外有关该品种临床试验数据或文献的综述,包括临床试验概述和临床试验总结两部分,参照《化学药物申报资料撰写格式和内容的技术指导原则(临床试验资料综述)》指南。

        4. 临床试验报告:是指国内外有关该品种的所有临床试验报告或文献。参照国家食品药品监督管理总局发布《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》的指南。

        5.药品说明书、起草说明及相关参考文献:包括按有关规定起草的药品说明书、说明书各项内容的起草说明、相关文献。

 


 (一)化学药品IND申请(期临床)药学研究信息汇总表

1.基本信息

受理号

原料药受理号:

制剂受理号:

申请人

 

化合物名称

申请名称(中、英文)或实验室代号

现名称是否经药典委员会核定:是 □ 否 □

结构式

包括化合物的立体构型

分子式

 

分子量

 

剂型及给药途径

备注:用于I、II期临床研究的暂定剂型

规格

备注:用于I、II期临床研究的暂定规格

临床研究信息

备注:拟开展的临床研究简要信息,包括项目名称、受试者人数、给药途径及剂量、研究周期等。

 

2. 原料药信息

原料药合成化学反应式、精制方法及现有试制规模

化学反应式中需标明反应条件、所用溶剂、试剂、催化剂等

 

 

 

原料药关键理化特性

列出可能与制剂性能相关的原料药的晶型、溶解性、渗透性、粒度等理化特性

 

原料药质量控制

 

 

 

 

 

项目

限度

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

对于涉及安全性的关键项目需列出具体的检查方法,例如有关物质检查等

关键批分析数据

以附件1形式提交关键研究批次(包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等)的批分析数据

另结合制剂的相关研究信息,以附件3形式提交杂质谱分析结果

原料药稳定性总结

提供稳定性研究概述,列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、(已完成)考察时间以及初步结论

 

3. 制剂信息

制剂处方组成、工艺描述及现有试制规模

列明制剂的处方组成,提供简要的工艺描述,对于无菌制剂需提供详细的灭菌/除菌工艺条件

 

 

制剂质量控制

 

 

 

 

 

项目

限度

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

对于涉及安全性以及制剂学特性的关键项目需列出具体的检查方法,比如有关物质检查、溶出度/释放度检查等

关键批分析数据

需以附件2形式提交关键研究批次(包括用于安全性研究、稳定性研究、临床研究等)的批分析数据

另结合原料药的相关研究信息,以附件3形式提交杂质谱分析结果

制剂稳定性总结

提供稳定性研究概述,列明稳定性研究的批次、批号、考察条件、(已完成)考察时间以及初步结论

说明:对于申请期临床,如以上内容无变更,各项下注明同期临床申请资料,如有变更应说明同期临床申请资料的异同。

 

附件1:原料药批分析数据

批号

试制

时间

试制

地点

试制

规模

采用

工艺

用途

关键质量数据(比如有关物质*、含量、粒度、晶型等)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

附件2:制剂批分析数据

批号

试制

时间

试制

地点

试制

规模

采用处方、工艺

用途

关键质量数据(比如有关物质*、含量、溶出度等)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*对于有关物质数据的提供,已鉴定结构的杂质按单个已知杂质分别列出检测结果,未鉴定结构但固定出现的杂质按相对保留时间分别列出检测结果。

 

附件3:杂质谱分析

以表格形式列出已鉴定的杂质结构,说明其来源及相对保留时间,并结合工艺说明是否存在潜在的基因毒性杂质。

杂质名称或代号

杂质结构

杂质来源

相对保留时间

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

化学药药学申报资料应包括以下四部分:

原料药CTD格式申报资料要求;

制剂CTD格式申报资料要求;

辅料申报资料要求(待注册司统一发布);

包装材料/容器申报资料要求(待注册司统一发布)。


(二)化学药品非临床研究信息汇总表

1. 全部试验项目的列表

研究编号

研究项目

研究机构、项目负责人、GLP情况说明

药理学

体外:

1

2

3…….

 

 

 

 

体内

1

2

3……

 

 

药代动力学

同上

 

安全性

同上

 

 

2. 药理学研究及文献资料

2.1 体外试验++++++++++++++++++++++++++++++++

样品批号:

配制情况:

 

研究项目名称

试验系统

 

药物浓度

观察指标

试验结果

(按浓度分类)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 2.2 体内试验

样品批号:

配制情况:

研究项目名称

试验系统

给药剂量

观察指标

试验结果(按剂量分类)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. 药代动力学

样品批号:

配制情况:

研究类型

试验系统

给药方法

剂量

主要结果

吸收

 

 

 

 

蛋白结合

 

 

 

 

分布

 

 

 

 

代谢

 

 

 

 

排泄

 

 

 

 

 

试验主要结果以表格给出。

4. 毒性试验及文献资料

动物种属/试验系统

给药途径

给药时间

剂量(mg/kg)

研究编号

安全药理学

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

单次给药毒性试验

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

重复给药毒性试验

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

……

4.1 安全药理学

所用试验药物的批号和处方详细内容

研究项目或编号

动物

剂量(mg/kg)/ 途径

时间

主要结果

 

 

 

 

 

 

4.2 单次给药毒性试验

所用试验药物的批号和处方详细内容

研究项目或编号

动物

剂量(mg/kg)/ 途径

时间

主要结果

 

 

 

 

 

 

4.2 重复给药毒性试验

所用试验药物的批号和处方详细内容

研究项目或编号

动物

剂量(mg/kg)/ 途径

时间

主要结果

 

 

 

 

 

 

毒代研究信息同药代信息内容

表格描述方法同上。

4.3 遗传毒性

所用试验药物的批号和处方详细内容

研究项目或编号

试验系统

剂量(mg/kg)/ 途径

时间

主要结果

 

 

 

 

 

 

4.4 生殖毒性

所用试验药物的批号和处方详细内容

研究项目或编号

试验系统

剂量(mg/kg)/ 途径

时间

主要结果

 

 

 

 

 

 

5. 非临床研究总结:

动物和人体剂量及暴露量的比较

试验名称

剂量

相应剂量下动物血中暴露量

安全窗

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

人体首次剂量:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第二部分   境内外均未上市的改良型新药

申报资料要求

 

申报资料项目及要求同《境内外均未上市的创新药申报资料要求》,申请人根据具体改良类型确定需要进行的研究项目。

在《立题目的与依据》中,申请人需要专门说明其技术创新性及临床价值与原品种比较具有的优势。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

第三部分  仿制境外上市、境内未上市的

药品申报资料要求

 

(一)药学部分

化学药CTD格式申报主要研究信息汇总表(原料药)

2.3.S.1 基本信息

2.3.S.1.1 药品名称

原料药的中英文通用名、化学名

2.3.S.1.2 结构

原料药的结构式、分子式、分子量

2.3.S.1.3 理化性质

原料药的主要物理和化学性质:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),生物学活性等。

2.3.S.2 生产信息

2.3.S.2.1 生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址以及生产场所的地址。

2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制

(1)工艺流程图:参见申报资料3.2.S.2.2(注明页码)。

(2)工艺描述:按反应路线简述各步反应的反应类型(氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等),各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称,终产物的精制方法和粒度控制等;特殊的反应条件(如高温、高压、深冷等)应说明。详细内容参见申报资料3.2.S.2.2(注明页码)。

(3)生产设备:参见申报资料3.2.S.2.2(注明页码)。

(4)大生产的拟定批量:kg(g)/批。

2.3.S.2.3 物料控制

生产用物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等)的质量控制信息(包括来源、质量标准等),参见申报资料3.2.S.2.3(注明页码)。

2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6(注明页码)。

中间体的质量控制参见申报资料3.2.S.2.4(注明页码)。

2.3.S.2.5 工艺验证和评价

无菌原料药:工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和验证报告(编号:--,版本号:--)参见申报资料3.2.S.2.5(注明页码)。

其他原料药:工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和验证报告(编号:--,版本号:--)参见申报资料3.2.S.2.5(注明页码);或者,工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和批生产记录(编号:--,版本号:--)样稿参见申报资料3.2.S.2.5(注明页码),验证承诺书参见申报资料3.2.S.2.5(注明页码)。

2.3.S.2.6 生产工艺的开发

简要说明工艺路线的选择依据(例如参考文献或自行设计),简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6(注明页码)。

提供工艺研究数据汇总表,示例如下:

 

 

工艺研究数据汇总表

批号

试制日期

批量

收率

试制目的/样品用途

样品质量

含量

杂质

性状等

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3.S.3. 特性鉴定

2.3.S.3.1 结构和理化性质

(1)结构确证

列出结构确证研究的主要方法(例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等)和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1(注明页码)。

说明结构确证用样品的精制方法、纯度,对照品的来源及纯度。

(2)理化性质

详细信息参见申报资料3.2.S.3.1(注明页码)。

多晶型的研究方法和结果:

溶剂化物/或水合物的研究方法和结果:

粒度检查方法和控制要求:

2.3.S.3.2 杂质

按下表列明已鉴定的杂质:

 

 

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

详细信息参见申报资料3.2.S.3.2(注明页码)。

2.3.S.4 原料药的控制

2.3.S.4.1质量标准 

按下表方式提供质量标准(方法不必详细描述,可简述为HPLC,或中国药典方法等)。质量标准详细信息参见申报资料3.2.S.4.1(注明页码)。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

外观

 

 

 

溶液的颜色与澄清度

 

 

 

溶液的pH

 

 

 

鉴别

 

 

 

有关物质

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

水分

 

 

 

重金属

 

 

 

硫酸盐

 

 

 

炽灼残渣

 

 

 

粒度分布

 

 

 

晶型

 

 

 

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

2.3.S.4.2 分析方法

列明各色谱方法的色谱条件:有关物质、残留溶剂、含量等。

分析方法详细信息参见申报资料3.2.S.4.2(注明页码)。

2.3.S.4.3分析方法的验证

按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结果。示例如下:

 

含量测定方法学验证总结

项目

验证结果

专属性

 

线性和范围

 

定量限

 

准确度

 

精密度

 

溶液稳定性

 

耐用性

 

详细信息参见申报资料3.2.S.4.3(注明页码)。

2.3.S.4.4 批检验报告

三个连续批次(批号:)的检验报告参见申报资料3.2.S.4.4(注明页码)。

2.3.S.4.5 质量标准制定依据

质量标准制定依据以及质量对比研究结果参见申报资料3.2.S.4.5(注明页码)。

2.3.S.5 对照品

药典对照品:来源、批号。

自制对照品:简述含量和纯度标定的方法及结果。

详细信息参见申报资料3.2.S.5(注明页码)。

2.3.S.6 包装材料和容器

项目

包装容器

包材类型1

 

包材生产商

 

包材注册证号

 

包材注册证有效期

 

包材质量标准编号

 

详细信息参见申报资料3.2.S.6(注明页码)。

2.3.S.7 稳定性

2.3.S.7.1稳定性总结

 

样品情况:(按下表填写)

批号

生产日期

生产地点

批量

包装

试验类型

 

 

 

 

 

例如,影响因素、加速或长期试验

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

考察条件:(按下表填写)

试验条件

计划取样点

已完成的取样点

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案

详细信息参见申报资料3.2.S.7.2(注明页码)。

拟定贮存条件和有效期:

2.3.S.7.3 稳定性数据

按以下例表简述研究结果,详细信息参见申报资料3.2.S.7.3(注明页码)。

考察项目

方法及限度(要求)

试验结果

性状

目视观察,应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间,各时间点均符合规定

有关物质

HPLC法,杂质A不得过0.3%,其他单一杂质不得过0.1%,总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间,杂质A最大为0.15%,单一杂质最大为0.08%,总杂质最大为0.4%,未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法,不少于98.0%

在0至18个月考察期间,含量变化范围为98.4%(最低值)至99.6%(最大值),未显示出明显的变化趋势

 

 

 

 

 

 

 

化学药CTD格式申报主要研究信息汇总表(制剂)

 

2.3.P.1 剂型及产品组成

(1)说明具体的剂型,并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺中使用到并最终去除的溶剂

 

 

 

 

(2)如附带专用溶剂,参照上表格方式列出专用溶剂的处方。

(3)说明产品所使用的包装材料及容器。

2.3.P.2 产品开发

简要说明产品开发目标,包括剂型、规格的选择依据。

2.3.P.2.1 处方组成

2.3.P.2.1.1 原料药

简述原料药和辅料的相容性试验结果。详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.1(注明页码)。

简要分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性(如晶型、溶解性、粒度分布等等)及其控制。

2.3.P.2.1.2 辅料

简述辅料种类和用量选择的试验和/或文献依据。详细信息参见申报资料3.2.P.2.1.2(注明页码)。

2.3.P.2.2  制剂研究

3.2.P.2.2.1 处方开发过程

处方的研究开发过程和确定依据参见申报资料3.2.P.2.2.1(注明页码)。

以列表方式说明不同开发阶段(小试、中试、大生产)处方组成的变化、原因以及支持变化的验证研究。示例如下:

 

处方组成变化汇总

小试处方

中试处方

大生产处方

主要变化及原因

支持依据

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

过量投料:过量投料的必要性和合理性依据。

2.3.P.2.2.2 制剂相关特性

简要对与制剂性能相关的理化性质,如pH,离子强度,溶出度,再分散性,复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。

提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果,例如:

(1)口服固体制剂的溶出度:样品批号、对照药品批号和生产厂;溶出条件,取样点;比较结果。

(2)有关物质:样品批号、对照药品批号和生产厂;测定及计算方法;比较结果。

2.3.P.2.3 生产工艺的开发

生产工艺的选择和优化过程参见申报资料3.2.P.2.3(注明页码)。

以列表方式说明从小试到中试直至放大生产过程的变化(包括批量、设备、工艺参数等的变化)及相关的支持性验证研究。示例如下:

 

生产工艺变化汇总

小试工艺

中试工艺

大生产工艺

主要变化

支持依据

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

汇总研发过程中代表性批次(应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等)的样品情况,包括:批号、生产时间及地点、批规模、用途(如用于稳定性试验,用于生物等效性试验等)、分析结果(例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标)。示例如下:

批分析汇总

批号

生产日期

生产地点

规模

收率

样品用途

样品质量

含量

杂质

其他

指标

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3.P.2.4 包装材料/容器

项目

包装容器

配件2

包材类型1

 

 

包材生产商

 

 

包材注册证号

 

 

包材注册证有效期

 

 

包材质量标准编号

 

 

详细信息参见申报资料3.2.P.2.4(注明页码)。

2.3.P.2.5 相容性

简述制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。详细信息参见申报资料3.2.P.2.5(注明页码)。

2.3.P.3 生产

2.3.P.3.1生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

2.3.P.3.2 批处方

以表格的方式列出生产规模产品的处方组成,列明各成分在处方中的作用,执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。

成分

用量

过量加入

作用

执行标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺中使用到并最终去除的溶剂

 

 

 

 

2.3.P.3.3 生产工艺和工艺控制

(1)工艺流程图:参见申报资料3.2.P.3.3(注明页码)。

(2)工艺描述:按单元操作过程简述工艺(包括包装步骤),明确主要操作流程、工艺参数和范围。详细内容参见申报资料3.2.P.3.3(注明页码)。

(3)主要的生产设备:参见申报资料3.2.P.3.3(注明页码)。

(4)大生产的拟定规模:制剂单位/批(口服制剂等)或灌装前的溶液体积/批(溶液剂、注射剂等)。

2.3.P.3.4 关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围。

关键步骤确定及工艺参数控制范围确定资料参见申报资料3.2.P.3.4(注明页码)。

中间体的质量控制参见申报资料3.2.P.3.4(注明页码)。

2.3.P.3.5 工艺验证和评价

 无菌制剂和采用特殊工艺的制剂:工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和验证报告(编号:--,版本号:--),参见申报资料3.2.P.3.5(注明页码)。

其他制剂:工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和验证报告(编号:--,版本号:--)参见申报资料3.2.P.3.5(注明页码);或者,工艺验证方案(编号:--,版本号:--)和批生产记录(编号:--,版本号:--)样稿参见申报资料3.2.P.3.5(注明页码),验证承诺书参见申报资料3.2.P.3.5(注明页码)。

2.3.P.4  原辅料的控制

按下表提供相关信息:

成分

生产商

批准文号

质量标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

工艺过程中溶剂的使用与去除

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

2.3.P.5 制剂的质量控制

2.3.P.5.1质量标准

按下述表格方式提供质量标准。如具有放行标准和货架期标准,应分别进行说明。质量标准详细信息参见申报资料3.2.P.5.1(注明页码)。

检查项目

方法

放行标准限度

货架期标准限度

性状

 

 

 

鉴别

 

 

 

降解产物

 

 

 

溶出度

 

 

 

含量均匀度/装量差异

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

水分

 

 

 

粒度分布

 

 

 

无菌

 

 

 

细菌内毒素

 

 

 

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

 

2.3.P.5.2 分析方法

列明各色谱方法的色谱条件:降解产物、残留溶剂、含量等。

列明溶出度检查的溶出条件、定量方法等。

分析方法详细信息参见申报资料3.2.P.5.2(注明页码)。

2.3.P.5.3分析方法的验证

以表格形式逐项总结验证结果。示例如下:

有关物质方法学验证结果

项目

验证结果

专属性

辅料干扰情况; 已知杂质分离;难分离物质对分离试验;强制降解试验;……

线性和范围

针对已知杂质进行

定量限、检测限

 

准确度

针对已知杂质进行

精密度

重复性、中间精密度、重现性等

溶液稳定性

 

耐用性

色谱系统耐用性、萃取(提取)稳健性

详细信息参见申报资料3.2.P.5.3(注明页码)。

2.3.P.5.4 批检验报告

三个连续批次(批号:)的检验报告参见申报资料3.2.P.5.4(注明页码)。

2.3.P.5.5 杂质分析

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质。示例如下:

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

详细信息参见申报资料3.2.P.5.5(注明页码)。

2.3.P.5.6 质量标准制定依据

质量标准制定依据参见申报资料3.2.P.5.6(注明页码)。

2.3.P.6 对照品

药典对照品:来源、批号。

自制对照品:简述含量和纯度标定的方法及结果。

2.3.P.7 稳定性

2.3.P.7.1稳定性总结

(1)试验样品

批   

 

 

 

规  格

 

 

 

原料药来源及批号

 

 

 

生产日期

 

 

 

生产地点

 

 

 

批  量

 

 

 

内包装材料

 

 

 

 

(2)研究内容

常规稳定性考察结果

项目

放置条件

已完成的考察时间(计划考察时间)

影响因素试验

高温

 

 

高湿

 

光照

 

其他

 

加速试验

 

 

中间条件试验

 

 

长期试验

 

 

其他试验

 

 

 

使用中产品稳定性研究结果

项目

放置

条件

考察

时间

考察

项目

分析方法及其验证

研究

结果

配伍稳定性

 

 

 

 

 

多剂量包装产品开启后稳定性

 

 

 

 

 

制剂与用药器具的相容性试验

 

 

 

 

 

其他试验

 

 

 

 

 

2.3.P.7.2 上市后的稳定性承诺和稳定性方案

详细信息参见申报资料3.2.P.7.2(注明页码)。

基于目前稳定性研究结果,拟定包装材料、贮藏条件和有效期如下:

拟定内包材

 

拟定贮藏条件

 

拟定有效期

 

对说明书中相关内容的提示

 

2.3.P.7.3 稳定性数据

按以下例表简述研究结果,详细信息参见申报资料3.2.P.7.2(注明页码)。

考察项目

方法及限度(要求)

试验结果

性状

目视观察,应符合质量标准的规定

在0至18月考察期间,各时间点均符合规定

降解产物

HPLC法,杂质A不得过0.3%,其他单一杂质不得过0.1%,总杂质不得过0.8%

在0至18个月考察期间,杂质A最大为0.15%,单一杂质最大为0.08%,总杂质最大为0.4%,未显示出明显的变化趋势

溶出度

45min不低于80%

在0至18个月考察期间,各时间点均符合规定,未显示出明显的变化趋势

含量

HPLC法,5.0%~05.0%

在0至18个月考察期间,含量变化范围为99.8%(最低值)至101.2%(最大值),未显示出明显的变化趋势

 

 

 

 

 

 

 

原料药和制剂主要研究信息汇总表说明:对于选用CTD格式提交申报资料的申请人,除按照“CTD格式申报资料撰写要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱外,还应基于申报资料填写本表,并提交电子版。本表中的信息是基于申报资料的抽提,各项内容和数据应与申报资料保持一致,并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。本表的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料,项目编号和名称也应保留,可在项下注明无相关研究内容不适用 对于以附件形式提交的资料,应在相应项下注明参见附件(注明申报资料中的页码)

 

 

 

 

化学药CTD格式申报资料撰写要求(原料药)

 

一、目 

3.2.S  原料药

3.2.S.1  基本信息

3.2.S.1.1  药品名称

3.2.S.1.2  结构

3.2.S.1.3  理化性质

3.2.S.2  生产信息

3.2.S.2.1 生产商

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制

3.2.S.2.3 物料控制

3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制

3.2.S.2.5 工艺验证和评价

3.2.S.2.6 生产工艺的开发

3.2.S.3  特性鉴定

3.2.S.3.1 结构和理化性质

3.2.S.3.2 杂质

3.2.S.4  原料药的质量控制

3.2.S.4.1 质量标准

3.2.S.4.2 分析方法

3.2.S.4.3 分析方法的验证

3.2.S.4.4 批检验报告

3.2.S.4.5 质量标准制定依据

3.2.S.5 对照品

3.2.S.6 包装材料和容器

3.2.S.7 稳定性

3.2.S.7.1 稳定性总结

3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案

3.2.S.7.3 稳定性数据

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

二、申报资料正文及撰写要求

3.2.S.1 基本信息

3.2.S.1.1药品名称

提供原料药的中英文通用名、化学名,化学文摘(CAS)号以及其他名称(包括国外药典收载的名称)。

3.2.S.1.2 结构

提供原料药的结构式、分子式、分子量,如有立体结构和多晶型现象应特别说明。

3.2.S.1.3 理化性质

提供原料药的物理和化学性质(一般来源于药典和默克索引等),具体包括如下信息:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。

3.2.S.2 生产信息

3.2.S.2.1生产商

生产商的名称(一定要写全称)、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。

3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制

(1)工艺流程图:按合成步骤提供工艺流程图,标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药,还应提供其化学反应式,其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。

(2)工艺描述:按工艺流程来描述工艺操作,以注册批为代表,列明各反应物料的投料量及各步收率范围,明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。

(3)生产设备:提供主要和特殊设备的型号及技术参数。

(4)说明大生产的拟定批量范围。

3.2.S.2.3 物料控制

 按照工艺流程图中的工序,以表格的形式列明生产中用到的所有物料(如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等),并说明所使用的步骤。示例如下:

物料控制信息

物料名称

质量标准

生产商

使用步骤

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

提供以上物料的质量控制信息,明确引用标准,或提供内控标准(包括项目、检测方法和限度),并提供必要的方法学验证资料。

对于关键的起始原料,尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。

3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制

列出所有关键步骤(包括终产品的精制、纯化工艺步骤)及其工艺参数控制范围。

列出已分离的中间体的质量控制标准,包括项目、方法和限度,并提供必要的方法学验证资料。

3.2.S.2.5 工艺验证和评价

对无菌原料药应提供工艺验证资料,包括工艺验证方案和验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿,但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号,且应由合适人员(例如QA、QC、质量及生产负责人等)签署。

3.2.S.2.6 生产工艺的开发

提供工艺路线的选择依据(包括文献依据和/或理论依据)。

提供详细的研究资料(包括研究方法、研究结果和研究结论)以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。

详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化(包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化)及相关的支持性验证研究资料。

提供工艺研究数据汇总表,示例如下:

 

工艺研究数据汇总表

批号

试制日期

试制地点

试制目的/样品用途1

批量

收率

 

工艺2

样品质量

含量

杂质

性状等

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

注1:说明生产该批次的目的和样品用途,例如工艺验证/稳定性研究;

注2:说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致,如不一致,应明确不同点。

3.2.S.3. 特性鉴定

3.2.S.3.1 结构和理化性质

(1)结构确证

结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析,如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。

提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号,如用到对照品,应说明对照品来源、纯度及批号;提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》。

(2)理化性质

提供详细的理化性质信息,包括:性状(如外观,颜色,物理状态);熔点或沸点;比旋度,溶解性,吸湿性,溶液pH, 分配系数,解离常数,将用于制剂生产的物理形态(如多晶型、溶剂化物、或水合物),粒度等。

3.2.S.3.2 杂质

以列表的方式列明产品中可能含有的杂质(包括有机杂质,无机杂质,残留溶剂和催化剂),分析杂质的来源(合成原料带入的,生产过程中产生的副产物或者是降解产生的),并提供控制限度。示例如下:

杂质情况分析

杂质名称

杂质结构

杂质来源

杂质控制限度

是否定入质量标准

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明;对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度,应提供依据。

对于已知杂质需提供结构确证资料。

3.2.S.4 原料药的质量控制

3.2.S.4.1质量标准

    按下表方式提供质量标准,如放行标准和货架期标准的方法、限度不同,应分别进行说明。

检查项目

方法(列明方法的编号)

放行标准限度

货架期标准限度

外观

 

 

 

溶液的颜色与澄清度

 

 

 

溶液的pH

 

 

 

鉴别

 

 

 

有关物质

 

 

 

残留溶剂

 

 

 

水分

 

 

 

重金属

 

 

 

硫酸盐

 

 

 

炽灼残渣

 

 

 

粒度分布

 

 

 

晶型

 

 

 

其他

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

含量

 

 

 

3.2.S.4.2 分析方法

提供质量标准中各项目的具体检测方法。

3.2.S 4.3分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》、《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及现行版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料,可按检查方法逐项提供,以表格形式整理验证结果,并提供相关验证数据和图谱。示例如下:

含量测定方法学验证总结

项目

验证结果

专属性

 

线性和范围

 

定量限

 

准确度

 

精密度

 

溶液稳定性

 

耐用性

 

3.2.S.4.4 批检验报告

提供不少于三批连续生产样品的检验报告。

3.2.S.4.5 质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑,总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。

如和已上市产品进行了质量对比研究,提供相关研究资料及结果。

3.2.S.5 对照品

药品研制过程中如果使用了药典对照品,应说明来源并提供说明书和批号。

药品研制过程中如果使用了自制对照品,应提供详细的含量和纯度标定过程。

3.2.S.6 包装材料和容器

(1)包材类型、来源及相关证明文件:

项目

包装容器

包材类型1

 

包材生产商

 

包材注册证号

 

包材注册证有效期

 

包材质量标准编号

 

注1:关于包材类型,需写明结构材料、规格等。

例如,复合膜袋包装组成为:聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。

提供包材的检验报告(可来自包材生产商或供应商)。

(2)阐述包材的选择依据。

(3)描述针对所选用包材进行的支持性研究。

3.2.S.7 稳定性

3.2.S.7.1稳定性总结

总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果,对变化趋势进行分析,并提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上资料,具体可参见制剂项下。

3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案

     应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察,并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察,如有异常情况应及时通知管理当局。

提供后续的稳定性研究方案。

3.2.S.7.3稳定性数据汇总

以表格形式提供稳定性研究的具体结果,并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。

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