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屠呦呦与青蒿素的不解之缘  

2015-11-08 09:23:24|  分类: 美丽中国药典梦我 |  标签: |举报 |字号 订阅

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屠呦呦:我与青蒿素的不解之缘

诺贝尔奖评选委员对屠呦呦获奖的评价是,“由寄生虫引发的疾病困扰了人类几千年,构成重大的全球性健康问题。屠呦呦发现的青蒿素应用在治疗中,使疟疾患者的死亡率显著降低。”由此,屠呦呦成为第一位获得诺贝尔科学类奖项的中国女科学家。

屠呦呦:我与青蒿素的不解之缘

1930年12月30日,屠呦呦出生在浙江省宁波市,屠家5个孩子,4个男孩,她是家里唯一的女孩。屠父爱惜之情自在情理之中,取名之时,引《诗经》“呦呦鹿鸣,食野之苹”之句,取“呦呦”两字,意为鹿鸣之声。后来,在屠呦呦编著的《青蒿及青蒿类药物》一书中,第一页就是“呦呦鹿鸣,食野之蒿”,“蒿”即为青蒿。研究青蒿素一辈子的屠呦呦曾“开玩笑”说:“从我的名字上,就仿佛注定了与青蒿有不解之缘。”

宁波市海曙区开明街26号,是屠呦呦的外婆家所在地,她从小就住在外婆家,直至长大。1948年,屠呦呦入读宁波效实中学,这是一所私立学校,她在此度过了高一、高二时光,学号为A342。这所学校至今仍然保留着屠呦呦的学籍册和成绩单,成绩单上有90多分的,也有60多分的,某种程度上而言,屠的高中时代学习并非突出。

其后,因效实中学学费昂贵,受此所限,戴着眼镜、梳麻花辫的屠呦呦在高三时,转学至公立学校宁波中学。宁波中学的徐老师谈道对屠呦呦那时的印象:并不是很活跃,话不多,总是在很认真地读书。在班上经常上完课就直接回到家中,并不爱参加娱乐活动。

转入新学校初始,屠呦呦学习成绩仍在中上游。屠的宁波中学同学翁康回忆,那时的屠呦呦很普通,穿着朴素的衣服,并不是特别引人注目,属于默默无闻型。但屠呦呦给同学们留下的深刻记忆是“只要她喜欢的事情,就会努力去做。”

或许正因如此,屠呦呦后来在高三时急起直追,学习成绩突飞猛进,并在1951年顺利考入北京医学院药学系(后改名为北京医科大学,现为北京大学医学部)。屠呦呦在谈起此事时非常感慨,作为一个女孩儿,在当时能够考入大学就读,是非常幸运的事情。

药学系专业繁多,屠呦呦对植物化学、本草学和植物分类学表现出了浓厚的兴趣,于是,她选择了生物药学,这是在当时较为偏门的专业。毕业之后,她被分配到卫生部直属的中医研究院中药研究所工作(现为中国中医研究院),从事生药、炮制入化学等中药研究。

1959年到1962年,屠呦呦参加了为有西医背景的医生准备的中医培训班,这就是卫生部举办的为期两年半的“全国第三期西医离职学习中医班”。毕业之后,成为中、西医药学兼通的医药化学工作者,也为她在以后的日子里发现青蒿素,开启了一扇当时她还不知道的专业大门。

上世纪60年代初,美越交战。美国政府当时称,仅在1967—1970年期间,在越美军因疟疾减员达万人之多。为此美国投入大量人力、物力,但最终也未找到抗疟新药。与此同时,疟疾同样困扰越军,不同于美国自行研发,越南向中国提出请求,帮助越南解决因疟疾造成的队伍大量减员问题。

面对越南方面的请求,毛泽东作出指示,“把解决热带地区部队遭受疟疾侵害,严重影响部队战斗力,影响军事行动的问题,作为一项紧急援外、战备重要任务立项。”周恩来随即下令,以军工项目的名义紧急研制“抗美援越”的抗疟新药。1967年5月23日,国家科委和人民解放军总后勤部在中国人民解放军军事医学科学院召开了“疟疾防治药物研究工作协作会议”,由于是涉及到越南战争的紧急军工项目,为保密原因以开会日期命名,于是,“5·23”就成了当时研发防治疟疾新药项目的代号。

中国为此投入巨大,据不完全统计,当时共抽调全国60多个单位、超过500多名科研人员,开始研发抗疟新药。涉及中药部分的研究小组,尝试包括常山、乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等上万种中药,但均未能对疟疾有效。

屠呦呦此时因“有海外关系,不能参与中央布置的军工项目”。这时多亏了北京广安门医院里的一位参与“5·23”项目的医生,这位医生向“5·23办公室”负责人推荐说:“中医研究院的屠呦呦是个兼通中西医的人才,研发新药应当去找她。”“5·23办公室”正、副两位主任立刻前往中医研究院,政审之后发现,屠呦呦因在研究上有两项创新成果,被评为“社会主义建设积极分子”,又因抗疟久久没有进展,这才抛开她的“海外关系”问题,决定起用屠呦呦。

1969年,39岁的屠呦呦接到命令,以中医研究院抗疟药科研组组长的身份加入“5·23”项目。她说:“交给你任务,对我们来说,就努力工作,把国家任务完成。只要有任务,孩子一扔,就走了。”

进入课题组之后,上级分配给屠呦呦两个任务,一、寻找新药。二、在中药常山碱上做文章,想办法去掉常山碱的毒性,解决服后呕吐的问题。之前的课题组的研发并未取得有效进展,也使得屠呦呦在进入课题组后,重新思索。她首先做的是走访老中医,并整理古代医学典籍,最终获得了640方中药抗疟单验方。

在组织鼠疟筛选抗疟药物时,200多种中药的380多个提取物对抗疟效果有限。实验几乎陷入停滞,为何历代名医称道的好药,今天却无明显疗效?为解决心中疑惑,她开始重读一本本中医古籍。屠呦呦后来回忆此事时说,“我就系统地查阅古代文献,我在《肘后备急方》看到有这么一句话:青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。用水泡了以后把汁挤出来,从这里面我就得到灵感。重新思考提取方法。”

屠呦呦将实验对象锁定在青蒿上,但多次实验下来,仍然不能达到理想状态。她觉得,问题可能出现在“水煎”法,高温有可能会破坏青蒿中的有效成分。随后,屠采取了用沸点只有35℃的乙醚来提取青蒿的实验。那时药厂都停工,只能用土办法,买几个大缸,先将青蒿洗干净,然后泡一段时间,再将叶子包起来用乙醚泡,事实也证明只有新鲜的叶子里含有抗疟活性成分。

1971年10月4日,这是一个屠呦呦至今仍然记忆犹新的日子,这一天,屠呦呦的课题组在第191次低沸点实验中,发现了抗疟效果为100%的青蒿提取物,该样品对鼠疟、猴疟疟原虫的抑制率为100%。

无数次失败后的成功,让屠呦呦领导的课题组所有成员都非常兴奋,她回忆当时场景:“在经过了那么多次的失败之后,当时自己都怀疑路子是不是走对了,当发现青蒿素正是疟疾克星的时候,那种激动的心情也是难以表述的。”

1972年3月8日,屠呦呦在南京召开的“5·23”项目抗疟药内部会议上,作为中医研究院中药研究所的代表,发表了以“毛泽东思想指导发掘抗疟中草药”为题的报告,主要涉及到被称为“191”的中性提取物抗疟效果良好的内容,引起与会者极大关注。随后,她去往“5·23”办公室汇报,上级一听非常高兴,并指令屠呦呦尽快进行临床工作。

临床工作需要将药用于人体,屠呦呦却遇到了蹊跷之事。她的实验室莫名失火,许多设备被烧毁。随后有人贴出大字报,矛头直指屠呦呦,认为她的实验工艺有问题,青蒿提取物有毒,不可用于人类。更发生了为证实屠所提取的药物有毒,将不知名的东西拿给动物吃,并故意让军代表看到食用之后动物不良反应的模样。

可以想象,屠呦呦在当时的特殊时代背景下,发生上述事端后,背负的巨大压力,非寻常人所能体会。但她并没有放弃,而是直接找到上级说:“有毒?好,我亲身验毒,后果自负。但条件是:一旦证明此药无毒,临床的事情领导必须立即放行,否则就过了当年疟疾发病的季节。”她又给领导写报告,愿意亲自试服,做探路工作。上级最终同意了,她住进了中医学院附属东直门医院以身试药。屠呦呦的举动,也使得其他两名同事一起向上级提出以身试药的请求,与屠呦呦成为“病友”。

在青蒿素动物实验时,曾出现一过性转氨酶升高等现象,那么在人体实验中会出现什么情况,谁也不知道。研制过程中,屠及同事们先后都得了中毒性肝炎,体质一直较差,肝功能曾经坏到蛋白倒置,满口牙痛,甚至松动脱落。谈及为什么选择以身试药,屠呦呦说:“当时动物试验过了,药走不出去,发病季节就过了,那就耽误一年。”

值得欣慰的是,屠呦呦及同事在试药之后安然无恙,没有人再质疑了,上级终于批准新药临床。不久之后,她带着青蒿素来到海南的疟区,并在海南昌江人民医院进行了半年多的临床试验观察。当年包括屠在内,也有其他人在海南疟区做抗疟临床试验,但只有青蒿素的抗疟效果最佳。当年8月至10月期间,屠呦呦利用青蒿素在昌江地区对当地外来人口治疗间日疟11例,恶性疟9例,混合感染疟1例,疗效明显,其中间日疟平均退热时间为19小时6分。

蔡贤铮就是在此时期与屠呦呦相褒,他在回忆此事时说:“屠呦呦在海南工作的时间并不长,大约有半年多时间,做了30例临床疟疾病例的实验后,她回到了北京。”在海南的时间虽短,但屠呦呦的临床获得了极大成功,并逐步完善了青蒿在治疗疟疾,尤其是治疗恶性疟的配伍,并逐步发展为青蒿素联用其他药,使疟疾的复燃率降至最低。

屠呦呦在青蒿素发现的关键作用,是她提出了用乙醚提取青蒿中有效成分的方法。之前研究人员所使用的水煮法和乙醇提取都效果低且不稳定,而屠呦呦打破了提取青蒿中抗疟有效成分的瓶颈,并在公开会议上报告。之后,屠呦呦小组的钟裕蓉分离提化到了青蒿素的晶体,对确定分子式、晶体结构起到重要作用。并于1984年,终于实现了青蒿素的人工合成。

据世卫组织2009年的统计数据,世界上约有2.5亿人感染疟疾,将近100万人因感染疟原虫而死亡,如果没有屠呦呦发现的青蒿素,那么2.5亿疟疾感染者中将有更多的人无法幸存下来。这一在特殊历史时期的国家任务,屠呦呦所带领的团队,将其转化为对抗疾病的武器,拯救了无数生命。

当所有人的目光聚焦在屠呦呦获得诺奖这件事情上时,有一个人默默地帮她接待来访者,看到屠呦呦在连续的媒体采访中疲惫的模样,他也默默地将水递到屠呦呦的手中。这就是屠呦呦的爱人李廷钊,结婚50多年以来,无论风雨,相濡以沫,他都陪伴在她的身边。

屠呦呦和李廷钊是老乡,同是宁波人,也是高中同学。屠呦呦去北京上大学之时,他则去往苏联留学,专注于冶金研究,学成归国来到北京,机缘巧合之下遇到屠呦呦。几经接触下来,知道屠当时还未曾有对象,便鼓足勇气向她大胆求爱。1963年,两个人组成了幸福的家庭。

结婚之后,很快家庭便增添了新成员:两个可爱的小女孩儿。当时屠呦呦受国家的召唤进入“5·23”项目组,一时工作繁重,比如买菜、做饭等家务便顾不上了,李廷钊便默默地主动承担了更多的照顾家庭的责任。而当屠呦呦以身试药之时,李本人也在坚定的支持爱人,并为了她服下药物,把自己当成对方事业的“试验品”。工作上支持,生活上照顾,使得屠呦呦并没有分心,可以集中精力做实验,某种程度上,发现青蒿素,其中也有李廷钊的功劳。谈起丈夫,屠呦呦说:“别人还以为我有生活秘书,其实他就是我的‘秘书’。”

虽然退休了,但作为中国中医科学院终身研究员兼首席研究员,85岁的屠呦呦依旧坚持研究工作。年纪大了耳朵不好,她戴上助听器,身体不好,坐得久了会累,她便在床上阅读关于青蒿素的相关科研著作,偶有灵感,也在床上写下来。屠呦呦经常说,在青蒿素的药物研究上做了一辈子,非常希望它能够物尽其用。她说:“时至今日,我仍然没有弄懂青蒿素其中的机理,我搞不动了,但是还有人在搞,这个环节只要再弄清楚一点,药品还可以发展。”

获得诺奖之后,外界最感兴趣的则是她的心愿是什么?屠呦呦的回答很淳朴,最大心愿就是希望形成一个新的激励机制。她说:“希望年轻同志发挥他们的能力、他们的实力,形成新的激励机制,这是我的心愿。”《凤凰周刊》特约撰稿/ 孟繁勇

本文节选自《屠呦呦:我与青蒿素有不解之缘》,原文刊载于《凤凰周刊》2015年总第559期,新刊将于10月25日上架,敬请关注。

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